Амоксициллин против синегнойной палочки

Мишенью действия β–лактамов являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цито-плазматической мембране. Различия в уровне антипсевдомонадной активности отдельных β–лактамов в значительной степени объясняются их способностью диффундировать через внешнюю мембрану бактериальной клетки. Наибольшую природную активность проявляют карбапенемные антибиотики (меропенем in vitro активнее имипенема), поскольку они обладают сравнительно небольшой молекулярной массой, кроме этого, их транспорт через внешнюю мембрану облегчает наличие в молекуле двух противоположных электрических зарядов. Далее в порядке убывания антипсевдомонадной активности следуют: цефалоспорины IV поколения (цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), уреидопенициллины (прежде всего пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин. Приобретенная резистентность к β–лактамным антибиотикам является весьма распространенным явлением среди P. aeruginosa. Основным механизмом резистентности является дерепрессия продукции хромосомных β–лактамаз класса С. Мутации, ведущие к дерепрессии синтеза хромосомных β–лактамаз, возникают спонтанно, независимо от воздействия антибиотиков. На фоне лечения карбапенемными антибиотиками штаммов–продуцентов селекции не происходит, так как, обладая устойчивостью к гидролизу хромосомными β–лактамазами, эти препараты подавляют и дерепрессированные мутанты. В меньшей степени подобным свойством обладают цефалоспорины IV поколения.

Главным механизмом устойчивости P. aeruginosa к карбапенемным антибиотикам является утрата в результате мутации одного из пориновых белков (или снижение его экспрессии). Этот механизм в большей степени характерен для резистентности к имипенему, чем меропенему, так как его транспорт может осуществляться и через другие пориновые белки (кроме OprD) [8]. Именно этим объясняются наблюдаемые случаи избирательной устойчивости к имипенему при сохранении чувствительности к меропенему, а иногда и к другим β–лактамам.

Анализ клинических штаммов показывает, что высокий уровень устойчивости к меропенему связан с наличием двух механизмов устойчивости (утратой белка OprD и активацией системы эффлюкса), для проявления высокого уровня устойчивости к имипенему достаточно одного механизма (утраты белка OprD) [9]. Формирование двух механизмов устойчивости (в результате двух одновременных мутаций) намного менее вероятно, чем формирование только одного (в результате одной мутации).

Доказано, что штаммы P. aeruginosa могут обладать одновременно несколькими механизмами резистентности к β–лактамным антибиотикам. Например: дерепрессия хромосомных β–лактамаз может сочетаться с продукцией плазмидных и со снижением проницаемости внешней мембраны.

Фторхинолоны способны проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных микроорганизмов (псевдомонад в том числе), минуя пориновые каналы. Липофильные антибиотики достаточно хорошо проникают через цитоплазматическую мембрану в цитоплазму, где локализуются мишени их действия — ферменты топоизомеразы. Из группы гидрофобных антибиотиков наибольшее клиническое значение имеют фторхинолоны, среди них — ципрофлоксацин, обладающий максимальной антипсевдомонадной активностью. Фторхинолоны выводятся из цитоплазмы P. aeruginosa посредством систем активного выброса. Кроме того, важным механизмом устойчивости к ним является и модификация мишеней действия этих препаратов.

На уровне природной активности аминогликозидных антибиотиков особенности строения внешней мембраны и системы выброса P. aeruginosa сказываются лишь в незначительной степени. Величины минимально подавляющих концентраций (МПК) аминогликозидов в отношении P. aeruginosa близки к таковым для других грамотрицательных бактерий. Наибольшую природную активностью в отношении P. aeruginosa проявляют тобрамицин, гентамицин, нетилмицин, сизомицин и амикацин. Устойчивость P. aeruginosa к аминогликозидным антибиотикам формируется посредством трех механизмов: модификация участка связывания рибосом с антибиотиками, снижение транспорта внутрь бактериальной клетки (нарушение проницаемости внутренней или внешней мембраны), ферментативная инактивация антибиотиков. Достаточно часто штаммы P. aeruginosa могут продуцировать одновременно несколько ферментов [14].

Из других антибиотиков потенциальное клиническое значение может иметь полимиксин В. Механизм его действия связан с нарушением целостности внешней мембраны микроорганизма (действие по типу поверхностно активных веществ). Устойчивость к этому антибиотику встречается крайне редко. Проблема заключается в том, что в России отсутствуют лекарственные формы препарата, предназначенные для внутривенного введения.

Современная картина устойчивости клинических штаммов Р. aeruginosa к антибиотикам

В первом многоцентровом проспективном исследовании (NPRS), выполненном в 10 ОРИТ 9 городов России в 1995-1996 гг., P. aeruginosa являлась наиболее частым возбудителем ГИ — 28,8%. Уровень ее устойчивости к имипенему составлял 7,3%; амикацину — 6,9%; ципрофлоксацину — 15,2%; цефтазидиму — 10,7% [3]. Уже через 6 лет ситуация по некоторым АБП заметно изменилась: число нечувствительных штаммов к имипенему достигло в среднем 22,9%; к ципрофлоксацину — 32.8% при сохранении прежней активности к амикацину и цефтазидиму. Наибольшей активностью обладал меропенем — 3% устойчивых штаммов [12]. Однако уже тогда было отмечено, что ситуация в отношении устойчивости к цефтазидиму и меропенему по отдельным стационарам отличалась от общероссийского уровня. Сопоставление отечественных

данных с результатами, полученными в других регионах, свидетельствует о значительной вариабельности распространения устойчивых штаммов. Например, частота резистентных штаммов к меропенему составляла в Канаде 5,1–8,4%; в странах Европы – 10,2–26,2%; Латинской Америке – 23,4–26,2% [11].

Проводимый нами в течение 8 лет (1996–2004) мониторинг чувствительности возбудителей ГИ к антимикробным препаратам в наиболее крупных ОРИТ Екатеринбурга, демонстрирует крайне неблагоприятную тенденцию. На настоящий момент доля резистентных штаммов синегнойной палочки к цефтазидиму возросла до 42,8%; имипенему – до 36%; ципрофлоксацину – до 82,1%; амикацину – до 56,2%. Наиболее тревожная ситуация наблюдается в ОРИТ хирургического профиля с большим потоком тяжелых неотложных пациентов, требующих повторных оперативных вмешательств и длительной искусственной респираторной поддержки, нескольких курсов антибиотикотерапии [11]. Одной из главных причин подобной динамики служит широкое использование в этот период аминопенициллинов, цефалоспоринов I–II поколения, способствующих индукции хромосомных β–лактамаз разрушающих все антибиотики этого класса за исключением карбапенемов и частично цефепима. Рутинное использование практически во всех клинических ситуациях амикацина, пришедшего на смену гентамицину, не только способствовало развитию к нему устойчивости, но и, по–видимому, косвенным образом сказалось на чувствительности синегнойной палочки к имипенему [13].

Выбор схемы антибактериальной терапии синегнойной инфекции

Распространенность и устойчивость во внешней среде, особенности биологии микроорганизма, способность к инвазии и стимуляции системной воспалительной реакции (СВР), а также возможность быстрой реализации нескольких механизмов устойчивости к антибиотикам – основные причины трудностей терапии синегнойной инфекции. Данные многоцентровых исследований в России и других странах убедительно доказывают, что спектр чувствительности P. aeruginosa к АБП в отдельных ОРИТ может иметь существенные различия. Фенотипическое разнообразие синегнойной палочки в госпитальных отделениях прежде всего связано с нозологической структурой больных, частотой использования инвазивных технологий и практикой назначения АБП.

Очевидно, что разработка универсальных рекомендаций невозможна без проведения локального мониторинга характера и уровня антибиотикорезистентности.

В условиях значительной распространенности P. aeruginosa как колонизирующего микроорганизма в ОРИТ (через неделю ИВЛ колонизация НДП регистрировалась у 46% больных), первым шагом должна являться оценка клинической значимости ее выделения из биологического материала пациента.

Для правильной интерпретации результата бактериологического исследования следует принять во внимание несколько обстоятельств: из какого клинического материала получен рост (мокрота, кровь, моча, раневое отделяемое), количественную оценку (число КОЕ/мл), наличие или отсутствие локальных признаков инфекционного процесса, симптомов генерализованной воспалительной реакции и динамику общего состояния пациента в целом.

Если при изоляции синегнойной палочки из крови ситуация однозначно трактуется как инфекционный процесс, то в остальных случаях необходима комплексная оценка перечисленных признаков с принятием индивидуального решения.

Клинически значимыми концентрациями P.aeruginosa являются [14]:

• мокрота (трахеобранхиальный аспират) — не менее 10 5 –10 6 кое/мл,
• моча — не менее 10 5 кое/мл,
• рана — не менее 10 4 кое/мл.

В основе алгоритма выбора схемы антибактериальной терапии должен лежать следующих моментов:

• тяжесть состояния (шок, ПОН);
• локализация инфекционного очага;
• предшествующая антибиотикотерапия (в т.ч. антипсевдомонадными антибиотиками);
• возможность устранения основного заболевания;
• локальные особенности чувствительности к антибиотикам;
• фармакодинамические характеристики препаратов (соотношение площади под кривой концентрации в плазме крови выше минимально подавляющей концентрации и самой МПК).

Рассмотрение больных с указанных позиций позволяет выделить несколько наиболее типичных клинических ситуаций и на этой основе определить рациональные схемы АБТ синегнойной инфекции (табл. 2).

Таблица 2. Выбор схемы антибактериальной терапии синегнойной инфекции у пациентов ОРИТ (до получения результатов о чувствительности)

Обоснование алгоритма

Известно, что в случае осложнения локального инфекционного процесса септическим шоком или синдромом ПОН прогнозируемая выживаемость не превышает 60% и прогноз прогрессивно ухудшается по мере нарастания тяжести органных расстройств и числа поврежденных систем. В случае же развития синегнойной бактериемии риск развития неблагоприятного исхода увеличивается на 31,2-69% [15]. Вполне очевидно: в обозначенных условиях практически не остается резерва времени на исправление ошибок эмпирической АБТ и предпочтение должно быть отдано препаратам, к которым штаммы P. aeruginosa обладают наименьшим уровнем резистентности. При отсутствии доверительных локальных данных необходимо ориентироваться на результаты отечественных многоцентровых исследований. Есть основания предполагать, что в России в целом, несмотря на рост устойчивости синегнойной палочки ко всем АБП, меропенем остается наиболее активным препаратом [12]. Хотя по результатам проводимого нами мониторинга различие в активности между карбапенемами в отношении данного микроорганизма сократилось [11]. Повсеместно наблюдаемое нарастание частоты устойчивости P. aeruginosa к карбапенемам требует взвешенного и разумного подхода к их назначению. Препараты целесообразно резервировать для эмпирической терапии тяжелых и крайне тяжелых инфекций, вызванных синегнойной палочкой [14].

При получении доверительных лабораторных данных о чувствительности возбудителя к цефтазидиму, цефепиму или ципрофлоксацину и наличии отчетливых позитивных изменений в состоянии пациента может быть избран режим де–эскалации.

Главными доводами в его пользу де–эскалационного режима служат отсутствие доказательств преимущества полного курса назначения карбапенемов перед перед другими схемами терапии с точки зрения выживаемости при синегнойной инфекции. Не меньшее значение имеет снижение селективного давления и экономия материальных средств.

Наличие банка надежных данных, свидетельствующих о низком уровне резистентности (менее 10–15%) P. aeruginosa к карбапенемам или цефалоспоринам с антисинегнойной активностью, вполне позволяет начинать стартовую эмпирическую терапию и с этих антибиотиков.

Клиническое значение антипсевдомонадной активности ципрофлоксацина в последние годы подвергается ревизии, накапливаются клинические и экспериментальные данные о недостаточной способности этого препарата обеспечивать эрадикацию возбудителя при тяжелых инфекциях. Скорее всего, при синегнойных инфекциях ципрофлоксацин целесообразно применять лишь при локализации инфекционного очага в мочевыводящих путях [14].

В ситуации, когда инфекционный процесс не характеризуется как тяжелый сепсис вне зависимости от локализации очага и отсутствует бактериемия, внимание может быть обращено на более дешевые препараты – цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам или цефепим.

Следует подчеркнуть, что данные, полученные в России, не позволяют рекомендовать для эмпирической антибиотикотерапии в том числе и среднетяжелых инфекций антисинегнойные пенициллины и ципрофлоксацин – их назначение должно осуществляться только на основании результатов оценки чувствительности возбудителя.

Режим дозирования антибактериальных препаратов с антисинегнойной активностью

С современной точки зрения выбор препарата и режима его дозирования должен строиться на расчете соотношения площади под кривой концентрации в плазме крови и минимально подавляющих концентраций (МПК) в отношении возбудителей ГИ — AUIC (area under inhibitory curvе). Фармакодинамика антимикробных препаратов описывает взаимосвязь между концентрацией антибиотиков в биологических средах организма и бактерицидной активностью. Такой подход позволяет определить не только индивидуальный режим дозирования, но и предсказать клинический ответ на конкретный препарат, снизить риск селекции резистентных штаммов бактерий в конкретном отделении.

Хороший и удовлетворительный клинический ответ наблюдается, когда значение AUIC, получаемое с помощью одного антибиотика или их комбинации, превышает величину 125. Причем если значение AUIC было на уровне 125, элиминация бактерий как при использовании фторхинолонов, так и β–лактамов осуществлялась за 7 дней. Увеличение AUIC до 250 сокращало время микробной эрадикации до 1-2-х суток на фоне применения фторхинолонов, но не β-лактамных антибиотиков [19].

Расчет значений AUIC для потенциально активных антимикробных средств в отношении Pseudomonas aeruginosa подводит к обоснованию назначения препаратов в максимальных дозах с увеличением кратности их введения в некоторых случаях: ципрофлоксацин — 400 мг × 3 в сутки; имипенем — 4,0/сутки; меропенем — 3,0/сутки; цефепим — 6,0/сутки; цефтазидим — 6,0/сутки.

Способ введения препаратов

Инфузионный способ введения цефтазидима, цефепима и меропенема более надежно обеспечивает необходимые для эрадикации микроорганизмов концентрации антибиотиков в крови (превышающие МПК в течение необходимого времени), чем их болюсное назначение [18-19].

Постоянная (24-х часовая) инфузия β–лактамов в условиях ОРИТ также возможна, но представляется не вполне целесообразной, — из-за невысокой стабильности этих препаратов может требоваться постоянное охлаждение раствора. В большинстве исследований длительность инфузии составляла 3 часа.

На рисунке 1 приведена вероятность достижения бактерицидного эффекта в отношении синегнойной палочки в зависимости от различных режимов введения меропенема.

Рис. 1. Вероятность достижения бактерицидного эффекта в отношении P. aeruginosa [20]

Таким образом, используя различные комбинации дозы β–лактамного антибиотика с длительностью инфузии, можно добиться улучшения результатов лечения при прежнем уровне затрат, а в ряде случаев возможно и удешевление антибактериальной терапии, так трехчасовая инфузия 1 г меропенема может быть более эффективна, чем введение 2 г в течение 0,5 часа [20].

Роль аминогликозидов

Отсутствие доказательств повышения выживаемости и торможения формирования устойчивости на фоне комбинированной терапии β–лактамами и аминогликозидами у пациентов без нейтропении [21], в условиях значительного повышения резистентности к амикацину, требуют отказаться от облигатного использования антибиотиков данного класса. Показаниями к их назначению как компонента схемы комбинированной терапии могут быть ограничены ситуациями выделения возбудителя, не демонстрирующего чувствительность к какому-либо антибиотику, а проявляющего умеренный уровень устойчивости к нескольким препаратам.

Длительность антибиотикотерапии

В отношении длительности проведения АБТ синегнойной инфекции не существует однозначных рекомендаций и конкретных сроков. Трудность принятия решения о прекращении АБТ обусловлена особенностями взаимодействия пациента и микроорганизма, которые имеют свою специфику в каждом конкретном случае.

Опираясь на существующее понимание инфекционного процесса, вызываемого P. aeruginosa, можно выделить следующие общие критерии, позволяющие принять решение о прекращении АБТ:

• Полноценная хирургическая санация (при необходимости) очагов инфекции.
• Очевидная позитивная динамика воспалительных изменений в ране.
• Регресс генерализованной воспалительной реакции и проявлений органной дисфункции, инфильтративных изменений в легких на рентгенограмме.
• Исчезновение бактериемии и/или снижение плотности бактериального обсеменения в мокроте, полученной путем трахеобронхиальной аспирации, раневом отделяемом и моче, как правило, менее 100 000 кое/мл.
• Отлучение от респиратора и деканюляция трахеи. Необходимо ориентироваться на сочетание перечисленных критериев.

В частности, сохранение субфебриллитета, умеренного лейкоцитоза (менее 11 000) и палочкоядерного сдвига (10 палочкоядерных форм), остаточной инфильтрации на рентгенограмме при общей позитивной динамике по комплексу критериев в целом не должно являться основанием для продолжения АБТ. В особенности для пациентов с кожной формой сепсиса или ВАП, когда выполнена деканюляция трахеи и налажена экспекторация мокроты. В обоих случаях существует возможность для активного местного воздействия на угасающий инфекционный процесс.

Следует помнить, что процесс полной эрадикации бактерий из очага, исключительно с помощью антибиотиков, трудно достижим, особенно со слизистых, сообщающихся с внешней средой, и тем более при наличии инородных тел. Пациент, перенесший критическое состояние, с присоединением госпитальной инфекции, вызванной синегнойной палочкой и выведенный на уровень «самообеспечения» по основным жизненноважным функциям и изложенным критериям, в большей степени нуждается в общей реабилитации вне ОРИТ, профилактике новых инфекционных осложнений, основанной на соответствующем квалифицированном уходе, определенной симптоматической терапии и контроле суперинфицирования.

источник

Препараты этой подгруппы обладают широким спектром антимикробной активности: в отношении грамположительных (менее активны в отличие от бензилпенициллинов) и грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. синегнойной палочки, некоторых анаэробов (бактероиды). Разрушаются пенициллиназой.

Применяют преимущественно при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, для профилактики инфекций при оперативных вмешательствах.

Спектр действия: влияет на синегнойную палочку (P.aeruginosa), а также на большинство штаммов протея и энтеробактера; лучше, чем пенициллин, действует на неспорообразующие анаэробы, включая бактероиды (в т.ч. B.fragilis). На стрептококки, сальмонеллы, шигеллы действует слабее, чем ампициллин. Разрушается ß-лактамазами.

В настоящее время практически утратил свое значение ввиду высокого уровня устойчивости P.aeruginosa, плохой переносимости и наличия более эффективных препаратов.

Применяется в/в, в/м. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Биотрансформации в печени подвергается незначительно, выделяется почками. Продолжительность действия 4-6 ч.

По спектру действия в основном соответствует карбенициллину. Активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (не образующих пенициллиназу стафилококков, пневмококков, кишечной и синегнойной палочек).

Препарат кислотоустойчив, поэтому применяется внутрь, хорошо всасывается. Суточную дозу делят на 3 приема.

Аналогичен по спектру действия карбенициллину, более активен в отношении синегнойной палочки, клебсиелл, облигатных анаэробов, клостридий. Разрушается ß – лактамазами.

Уреидопенициллины и карбоксипенициллины — это препараты строгого режима дозирования, с малой терапевтической широтой. Антисинегнойные пенициллины нельзя смешивать с аминогликозидами в одном шприце, т.к. из-за физико-химической несовместимости происходит инактивация антибиотиков.

Важной проблемой является преодоление резистентности ряда микроорганизмов к ß– лактамным антибиотикам, которая обусловлена способностью продуцировать ß – лактамазы. В настоящее время созданы специфические ингибиторы ß –лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), комбинированное применение которых с антибиотиками повышает устойчивость и активность последних. Данные соединения подобно ß – лактамным антибиотикам, содержат лактамное кольцо. Они «захватываются» ß-лактамазами и защищают пенициллины от гидролиза и инактивации, вследствие чего происходит необратимое ингибирование этих ферментов и при сочетании их с антибиотиками последние имеют возможность полностью проявлять свое антимикробное действие; их активность и спектр действия даже несколько увеличиваются.

Сами ингибиторы лактамаз обладают слабой антимикробной активностью.

На основе использования ингибиторов ß- лактамаз создан ряд высокоэффективных комбинированных препаратов: Амоксиклав (Аугментин), Сультамициллин (Уназин), Тазоцин, Тиментин и др.

Амоксиклав(Amoxyclav) Высокоэффективный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту, и действующий на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, включая пенициллиноустойчивые штаммы. Хорошо проникает в ткани и жидкости организма; выводится преимущественно почками. Применяют внутрь 3 раза в сутки и в/в каждые 6-8 ч. Применение такое же, как и у амоксициллина. В связи с широким спектром действия и высокой активностью амоксиклав рассматривается как препарат, который можно назначать амбулаторным больным для «эмпирической» химиотерапии (до уточнения природы возбудителя инфекционного заболевания) и без исследования фармакокинетики.

Содержит ампициллин-натрий и сульбактам-натрий в соотношении 2:1. Применяют внутрь, в/в, в/м 2 раза в сутки. Высокоэффективен при бронхитах, пневмонии и др.

Содержит пиперациллин и тазобактам. По спектру антибактериального действия и показаниям к применению близок к пиперациллину, высокоэффективен при перитоните и др. Вводят в/в медленно каждые 6-8 ч.

Содержит тикарциллин и клавулановую кислоту. Активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицительных бактерий. Назначают в/в капельно 4-6 раз в сутки.

-аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, сыпи на коже и слизистых, артритов, артралгии, поражений почек, эозинофилии, ангионевротического отека, иногда анафилактического шока вплоть до летального исхода;

-при применении препаратов внутрь могут быть диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), при в/м введении-болезненность, инфильтраты, при в/в- флебиты. Введение больших доз натриевой соли бензилпенициллина, особенно при эндолюмбальном, может вызвать нейротоксические явления (тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома);

-прием кислотоустойчивых пенициллинов, особенно широкого спектра действия, может привести к возникновению дисбактериоза с последующим развитием суперинфекции, вызываемой устойчивыми к нему микроорганизмами (чаще дрожжеподобными грибами);

-у больных с патологией печени применение препарата (н-р, карбенициллина) в высоких дозах может привести к развитию геморрагического синдрома (вследствие нарушения свертывания крови);

-при использовании высоких доз возможны электролитные нарушения (гипернатриемия, гиперкалиемия), которые у больных с хронической сердечной недостаточностью могут сопровождаться нарастанием отеков, а у больных с хронической почечной недостаточностью-нарушением сердечного ритма;

-перекрестная аллергия между всеми пенициллинами, частично с цефалоспоринами;

Противопоказания: повышенная чувствительность к пенициллину, больные с бронхиальной астмой, крапивницей, сенной лихорадкой и иными аллергическими заболеваниями.

источник

Препараты, перечисленные ниже, губительно действуют и на синегнойную палочку, поэтому называются антисинегнойными пенициллинами.

Карбенициллина динатриевая сольразрушается в ЖКТ, поэтому вводится только в/м и в/в. В отличие от карбенициллина карбенициллин инданил натрий и карфециллина натриевая соль вводятся внутрь, так как не инактивируются в ЖКТ. К полусинтетическим пенициллинам так же относятся тикарциллин, азлоциллина натриевая соль, пиперациллин, мезлоциллин,которые инактивируются в ЖКТ. По активности действия на синегнойную палочку антибиотики распределились: азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин.

Показания к применению. Их применяют при заболеваниях вызванных 1) грамотрицательной микрофлорой: а) синегнойной палочкой; б) протеем; в) кишечной палочкой и др.2) неизвестной микрофлорой.

В последнее время в борьбе с устойчивостью микрооганизмов к химеотерапевтическим средствам были созданы ингибиторы β- лактомаз: сульбактам, клавулановая кислота, тазобактам, с которыми комбинируют β- лактамные антибиотики. К таковым относятся: уназин (сультамициллин) = ампициллин + сульбактам; амоксиклав (аугментин) = амоксициллин + клавулановая кислота. (аугментин) = амоксициллин + клавулановая кислота. При введении внутрь применяют в разовой дозе по 0,625 г 3 раза в день, при в/в введении разовая доза равна 1,2 г 3-4 раза в день; тазоцин = пиперациллин + тазобактам.

Побочные эффекты пенициллинов. Пенициллины мало токсичные антибиотики, имеют большую широту терапевтического действия. К побочным эффектам, заслуживающим внимание, относятся 1. аллергические реакции. Они встречаются от 1 до 10% случаев и протекают в виде кожных высыпаний, лихорадки, отека слизистых оболочек, артритов, поражений почек и др. нарушений. В более тяжелых случаях развивается анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. В этих случаях необходимо срочно отменить препараты и назначить противогистаминные средства, кальция хлорид, в тяжелых случаях – глюкокортикоиды, а при анафилактическом шоке в/в и a- и b-адреномиметик адреналина гидрохлорид, который снимает бронхоспазм и нормализует артериальное давление. Пенициллины вызывают контактный дерматит у медицинского персонала и лиц, занятых их производством.

Пенициллины могут вызвать побочные эффекты 2. биологического характера: а) реакцию Ярш-Генсгейнера, которая заключается в интоксикации организма эндотоксином, освобождающимся при гибели бледной спирохеты у больного сифилисом в острую стадию, получающего большие дозы бензилпенициллина натриевой соли. Таким больным проводят дезинтоксикационную терапию; б) пенициллины широкого спектра противомикробного действия при приеме внутрь вызывают кандидамикоз кишечника, так как губительно действуют на кишечную палочку и поэтому их применяют вместе с противогрибковыми антибиотиками, например, нистатином; в) по этой же причине они вызывают гиповитаминоз группы В, для профилактики чего вводят препараты этих витаминов.

3. Они раздражают слизистые оболочки ЖКТ и вызывают тошноту, понос; при в/м введении могут вызвать инфильтраты, в/в – флебиты, при эндолюмбальном введении бензилпенициллина натриевой соли – энцефалопатию и др. побочные эффекты.

В общем, пенициллины активные и малотоксичные антибиотики и широко применяются в практической медицине.

Цефалоспорины (b-лактамные антибиотики)

Они продуцируются грибом cephalosporium и есть полусинтетические производные. В основе их структуры лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Обладают широким спектром противомикробного действия.

Спектр противомикробного действия. Они включают спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, возбудителей катаральной пневмонии, протей, некоторые действуют на синегнойную палочку и другие микроорганизмы. Цефалоспорины различаются по спектру противомикробного действия.

Механизм противомикробного действия. Как и пенициллины они нарушают образование микробной стенки за счет снижения активности фермента транспептидазы, поэтому неэффективны в покоящуюся стадию микроорганизмов, когда стенка уже образовалась.

Вид действия бактерицидный.

Фармакокинетика. Большинство цефалоспоринов не всасываются из ЖКТ. При введении внутрь биодоступность хорошо всасывающихся препаратов равна 50-90%. Всосавшись, они частично связываются с белками, хорошо проникают в ткани, плохо проникают через ГЭБ, кроме большинства препаратов III поколения, многие из них выводятся в неизмененном виде через почки и лишь некоторые препараты III поколения (цефоперазон и цефтриаксон) — с желчью.

В зависимости от спектра противомикробного действия и устойчивости к b-лактамазам цефалоспорины делятся на 4 поколения.

Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и являются резервом пенициллинов.

Цефалоспорины I поколения высоко эффективны по отношению грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков и стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих), грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, возбудителя катарральной пневмонии, некоторых штаммов протея.

К ним относятся препараты, не всасывающиеся из ЖКТ и вводимые в/в и в/м, цефалоридин, цефалотина натриевая соль, цефазолин натриевая соль и др. хорошо всасывается и вводится внутрь цефалексин, который применяется в разовой дозе 0,25-0,5 г 4 раза в сутки, при более тяжелый процессах – 1 г 4 раза в сутки и др.

Цефалоспорины II поколения менее активны, чем первое поколение, по отношению грамположительных кокков, их спектр несколько расширяется в сторону грамотрицательных микроорганизмов.

К ним относятся, не всасывающиеся из ЖКТ, для в/в и в/м введений цефуроксими др., для энтерального введения цефаклор и др.

Цефалоспорины III поколения по отношению грамположительных кокков действуют еще менее активно, чем препараты II поколения. Имеют еще более широкий спектр действия по отношению грамотрицательных бактерий.

К ним относятся, вводимые в/в и в/м цефтриаксонразовая доза которого взрослым и детям старше 12 лет равна 1-2 г 1 раз в сутки, при более тяжелых процессах — 2 г 2 раза в сутки; цефотаксима натриевая соль (клафоран) мало активен по отношению синегнойной палочки; цефтазидим, цефоперазон, оба высоко активны по отношению этого микроба и др.; в последнее время появился сульперазон = сульбактам + цефоперазон; применяемый внутрь цефиксим и др.

Цефалоспорины IV поколения имеют более широкий спектр противомикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны по отношению грамположительных кокков, чем препараты III поколения, синегнойной палочки и др. грамотрицательных бактерий и в отличие от первых трех поколений действуют на штаммы, продуцирующие хромосомные b-лактамазы (цефалоспориназу), т.е. они являются резервом первых трех поколений. Сюда относятся вводимые в/м и в/в цефепим, цефпиром.

Показания к применению: Их применяют при заболеваниях, вызванных: 1) неизвестной микрофлорой; 2) грамположительными бактериями, при неэффективности пенициллинов, главным образом в борьбе со стафилококками; 3) грамотрицательными микроорганизмами, в том числе- палочкой Фридлендера (при катаральной пневмонии они являются препаратами выбора) и синегнойной палочкой – цефтазидим, цефоперазон.

Побочные эффекты: 1) аллергические реакции, иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами; 2) может быть поражение почек (цефалоридин и др.); 3) небольшая лейкопения; 4) при в/м введении – инфильтраты, в/в – флебиты, энтеральном – диспепсические явления и др. 5) суперинфекция; 6) гиповитаминозы группы В и др.

В общем цефалоспорины высокоактивные и малотоксичные антибиотики, широко применяются в практической медицине и являются ее украшением.

Макролиды и азалиды.

Макролиды содержат в структуре макроциклическое лактонное кольцо, продуцируются лучистыми грибами. К ним относится эритромицин.

Спектр его противомикробного действия включает спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также возбудителей сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии, бруцеллеза, амебной дизентерии, хламидии: возбудителей орнитоза, трахомы, пахового лимфогранулематоза и др.

Механизм действия эритромицина: В связи с блокадой пептидтранслоказы нарушает синтез белка.

Вид действия: бактериостатический

Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается не полностью и частично инактивируется, поэтому его необходимо вводить в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой. Хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, плохо — через ГЭБ. Выделяется главным образом с желчью, в небольшом количестве с мочой, выделяется и с молоком, но таким молоком можно кормить, т.к. у детей до года он не всасывается.

Недостатки эритромицина: 1) к нему быстро развивается лекарственная устойчивость; 2) мало активен, поэтому относится к антибиотикам резерва.

Показания к применению: Эритромицин применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, но потерявших чувствительность к пенициллинам и другим антибиотикам либо при их непереносимости. Он местно применяется в мази. Для в/в введения используется эритромицина фосфат.

К этой группе относится и олеандомицина фосфат, который еще менее активен, поэтому и вовсе применяется редко.

Побочные эффекты: Могут вызвать: 1) аллергические реакции; 2) суперинфекцию; 3) диспепсические явления; 4) некоторые из них вызывают поражение печени и др. В общем — это малотоксичные антибиотики.

В последние годы в практическую медицину внедрены новые полусинтетические макролиды: рокситромицинприменяется внутрь по 0,3 г в сутки в 1-2 приема; кларитромицин и природного происхождения спирамицин и др., а так же азалиды, которые имеют разное строение, но очень похожи по свойствам на макролиды, куда относится азитромицин (сумамед). В отличие от старых макролидов они 1) более широкого спектра действия, в том числе эффективны по отношению облигатных внутриклеточных микрооганизмов: хламидий, микоплазм, легионелл- возбудителей «атипичных» пневмоний, Helicobacter pylоry; 2) более активны, но по отношению стафилококков и стрептококков азитромицин менее активен, чем эритромицин; 3) лучше всасываются из ЖКТ; 4) медленнее выводятся, поэтому, как правило, вводятся 1-2 раза в сутки; 5) лучше переносятся.

Показания к применению. Их применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к ним для лечения: 1) воспалительных заболеваний дыхательных путей и легких; 2) инфекций мочевыводящих путей; 3) инфекций половой сферы; 4) инфекций ЛОР- органов и др.

Побочные эффекты. В отличие от старых макролидов некоторые препараты иногда вызывают небольшое снижение слуха и др. Не назначают кормящим матерям, кроме азитромицина, так как он не выделяется с молоком.

В настоящее время новые макролиды и азалиды применяются широко в отличие от старых препаратов этой группы.

Тетрациклины.

Тетрациклины – продуцируются лучистыми грибами. В основе их строения лежат четыре шестичленных цикла, система под общим названием «тетрациклин»

Спектр противомикробного действия: включает спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококков, продуцирующих пенициллиназу, возбудителей сыпного тифа, возвратного тифов, катаральной пневмонии (палочка Фридлендера), чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечную палочку, шигеллы, холерный вибрион, дизентерийную амебу, палочку инфлюэнцы, возбудителей коклюша, мягкого шанкра, хламидии, трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза и др. Не действуют на синегнойную палочку, протей, сальмонеллы, кислотоустойчивые микроорганизмы (туберкулезную палочку), вирусы, грибы и др. На грамположительную микрофлору они действуют менее активно, чем пенициллины.

Механизм действия: Тетрациклины нарушают синтез белка рибосомами бактерий, вместе с тем тетрациклины образуют хелатные соединения с магнием и кальцием, ингибируя некоторые ферменты.

Фармакокинетика: Они не полностью всасываются из ЖКТ, связываются от 20 до 80% с белками плазмы, хорошо проникают в ткани, через плаценту, плохо через ГЭБ. Выделяются с мочой, желчью, калом и молоком, таким молоком кормить нельзя!

Препараты: В зависимости от присоединения различных радикалов к четырехциклической структуре различают натуральные: тетрациклин, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид; полусинтетические: метациклина гидрохлорид (рондомицин);доксициклина гидрохлорид(вибрамицин) вводят внутрь по 0,2 г (0,1 г ´ 2 раза или 0,2 ´ 1 раз) в первый день, в последующие дни по 0,1 ´ 1 раз; при тяжелых заболеваниях в первый и последующие дни по 0,2 г. В/в капельно назначают при тяжелых гнойно-некротических процессах, а также при затруднении введения препарата внутрь в тех же дозах и с тем же ритмом.

. Ко всем тетрациклинам вырабатывается перекрестная устойчивость микроорганизмов, поэтому полусинтетические тетрациклины не являются резервом натуральных тетрациклинов, но они более длительного действия. По активности все тетрациклины сходны.

Показания к применению: Тетрациклины применяют при заболеваниях вызванных: 1) неизвестной микрофлорой; 2) микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и др. антибиотикам или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам; 3) для лечения сифилиса, гонореи, бациллярной и амебной дизентерии, холеры и т.д. (см. спектр противомикробного действия).

Тетрациклины, 1) образуя комплексы с кальцием, откладываются в костях, зубах и их зачатках, нарушая в них синтез белка, что ведет к нарушению их развития, задержанию появления зубов до двух лет, они неправильной формы, желтого цвета. Если беременная и ребенок до 6 месяцев принимали тетрациклин, то поражаются молочные зубы, а если после 6 месяцев и до 5 лет, то нарушается развитие постоянных зубов. Поэтому во II половине беременности и детям до 8 лет тетрациклины противопоказаны; 2) обладают тератогенным действием, в связи с чем беременным до 3 месяцев тоже не назначают; 3) вызвают кандидоз, поэтому их применяют с противогрибковыми антибиотиками, суперинфекцию синегнойной палочкой, стафилококком и протеем; 4) вызывают гиповитаминоз группы В, поэтому применяют с препаратами этих витаминов; 5) из-за антианаболического действия тетрациклины у детей могут вызвать гипотрофию; 6) повышают у детей внутричерепное давление; 7) повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация), в связи с чем возникают дерматиты; 8) кумулируют в слизистой оболочке ЖКТ, нарушая всасывание пищи; 9) обладают гепатотоксичностью; 10) раздражают ткани и вызывают фарингиты, гастриты, эзофагиты, язвенное поражение ЖКТ, поэтому их применяют после еды, при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты; 11) вызывают аллергические реакции и др. побочные эффекты.

Комбинированные препараты: эрициклин – комбинация окситетрациклина дигидрата и эритромицина, олететрин и близкий тетраолеан – комбинация тетрациклина и олеандомицина фосфата.

Резорбтивный эффект тетрациклинов в связи с понижением к ним чувствительности микроорганизмов и выраженными побочными эффектами в настоящее время стал использоваться реже, но местный — (в мазях и аэрозолях) продолжает широко использоваться, часто вместе с глюкокортикоидами.

Левомицетины

Левомицетин продуцируется лучистыми грибами и получен синтетическим путем (хлорамфеникол). Есть право- и левовращающие изомеры препарата, противомикробной активностью обладает только левовращающий изомер.

Спектр противомикробного действия такой же как у тетрациклинов, но в отличие от них он не действует на простейших, холерный вибрион, клостридии и др., зато высоко активен по отношению сальмонелл. Также как и тетрациклины не действует на протей, синегнойную палочку, туберкулезную палочку, истинные вирусы, грибы и др.

Механизм действия. Ингибирует пептидилтрансферазу и нарушает синтез белка.

Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, значительная часть его связывается с альбуминами плазмы, хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо — через ГЭБ в отличие от большинства антибиотиков. Превращается главным образом в печени и выводится в основном почками в виде коньюгатов и только 10% в неизмененном виде, частично с желчью и калом, а также с молоком матери и таким молоком кормить нельзя.

Препараты. Левомицетин, левомицетина стеарат (в отличие от левомицетина менее горький и менее активный), левомицетина сукцинат растворимый для парентерального введения (п/к, в/м, в/в), для местного применения мазь «Левомиколь», «Левосин», линимент синтомицина и др.

Показания к применению. 1) если раньше левомицетин широко применялся, то сейчас из-за высокой токсичности, в первую очередь из-за угнетения кроветворения, он применяется редко как резервный антибиотик, то есть при неэффективности других антибиотиков; 2) его продолжают применять при сальмонеллезах (брюшной тиф, паратифы А и Б, пищевые токсикоинфекции) и риккетсиозах (сыпной тиф); 3) иногда используют при менингите, вызванным палочкой инфлюэнцы и гемофильной палочкой, абсцессе головного мозга, т.к. он хорошо проникает через ГЭБ и др. заболеваниях; 4) левомицетин широко используют местно для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз и гнойных ран.

Побочные и токсические эффекты.

Левомицетин: 1) вызывает угнетение кроветворения, сопровождающееся агранулоцитозом, ретикулоцитопенией, в тяжелых случаях возникает апластическая анемия со смертельным исходом. Причиной тяжелых нарушений кроветворения являются сенсибилизация или идиосинкразия к препарату. Угнетение кроветворения зависит и от дозы левомицетина, поэтому в больших дозах долго и повторно его применять нельзя. Левомицетин назначают под контролем картины крови. 2) у новорожденных и у детей до одного месяца в связи с несовершенной функцией печени и почек развивается интоксикация, сопровождающаяся острой сердечно – сосудистой слабостью (серый коллапс); 3) вызывает раздражение слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, понос, фарингиты, аноректальный синдром: раздражение вокруг ануса); 4) может вызвать дисбактериоз (кандидоз, инфекции синегнойной палочкой, протеем, стафилококком); 5) вызывает гиповитаминоз группы В; 6) может вызвать гипотрофию у детей в связи с нарушением захвата железа и снижением железосодержащих ферментов, стимулирующих синтез белка; 7) нейротоксичен, в связи с чем вызывает психомоторные нарушения, снижение остроты зрения и т.д.; 8) вызывает аллергические реакции; 9) неблагоприятно влияет на миокард и др.

В связи с выраженными нежелательными эффектами, в первую очередь угнетением кроветворения, резорбтивный эффект левомицетина в настоящее время используется редко; его нельзя назначать бесконтрольно и в легких случаях, особенно детям. Местно продолжает широко применяться.

Аминогликозиды

Они называются так, потому что в их молекуле содержатся аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Являются продуктами жизнедеятельности различных грибов, а также создаются полусинтетическим путем.

Спектр противомикробного действия широкий. Эти антибиотики эффективны в отношении многих аэробных грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов. Наиболее активно влияют на грамотрицательную микрофлору и различаются между собой по спектру противомикробного действия. Так, в спектре стрептомицина, канамицина и производного канамицина амикацина есть туберкулезная палочка, мономицина – некоторые простейшие (возбудители токсоплазмоза, амебной дизентерии, кожного лейшманиоза и др.), гентамицина, тобрамицина, сизомицина и амикацина – протей и синегнойная палочка. Эффективны по отношению микробов не чувствительных к пенициллинам, тетрациклинам, левомицетину и др. антибиотикам. Аминогликозиды не действуют на анаэробы, грибы, спирохеты, риккетсии, истинные вирусы.

Устойчивость к ним развивается медленно, но перекрестная, кроме амикацина, который устойчив к действию ферментов, инактивирующих аминогликозиды.

Механизм действия. Нарушают синтез белка, а также есть основания полагать, что они нарушают синтез цитоплазматической мембраны (см. Машковский).

Вид действия бактерицидный.

Фармакокинетика. Они не всасываются из ЖКТ, то есть плохо всасываются, поэтому при приеме внутрь оказывают местное действие, при парентеральном введении (основной путь в/м, но широко вводятся и в/в) хорошо проникают в ткани, в том числе через плаценту, хуже в легочную ткань, поэтому при заболеваниях легких, наряду с инъекциями, их вводят и интратрахеально. Не проникает через ГЭБ. Выводятся с различной скоростью главным образом через почки в неизмененном виде, создавая здесь действующую концентрацию, небольшая часть- с желчью в кишечник, при введении внутрь – с калом. С молоком выделяются, кормить можно, т.к. не всасывается из ЖКТ ребенка ( но желательно не кормить молоком в этом случае, т.к. у ребенка может развиться дисбактериоз).

Классификация. В зависимости от спектра противомикробного действия и активности они делятся на три поколения. К первому поколению относятся стрептомицина сульфат, хлоркальциевый комплекс, мономицина сульфат, канамицина сульфат и моносульфат. Ко второму – гентамицина сульфат. К третьему поколению – тобрамицина сульфат, сизомицина сульфат, амикацина сульфат. Препараты второго и третьего поколений действуют на синегнойную палочку и протей. По активности они распологаются следующим образом: амикацин > сизомицин > гентамицин > канамицин > мономицин.

Показания к применению. 1) вводятся внутрь из всех аминогликозидов только мономицин и канамицина моносульфат при инфекциях ЖКТ: а) бациллярной дизентерии, б) дизентерийном носительстве, в) сальмонеллезах и др., г) для санации кишечника при подготовке к операции на ЖКТ; 2) резорбтивный эффект аминогликозидов из-за их высокой токсичности используют главным образом как резервных антибиотиков при тяжелых инфекциях, вызванных: а) грамотрицательной микрофлорой, в том числе — синегнойной палочкой и протеем, б) смешанной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам, в) полирезистентными стафилококками, г) неизвестной микрофлорой (пневмонии, бронхиты, абсцесс легких, плевриты, перитониты, раневая инфекция, инфекции мочевыводящих путей и др.)

Доза и ритм введения гентамицина сульфата. Его вводят в/м, в/в (капельно) взрослым и детям старше 14 лет в разовой дозе 0,4, в более тяжелых случаях 0,8 – 1 мг/кг 2 – 3 раза в сутки. (Посчитать).

Нежелательные эффекты: 1) ототоксичны, поражают слуховую и вестибулярную ветви 8 пары черепно-мозговых нервов, т.к. накапливаются в ликворе и структурах внутреннего уха, вызывая в них дегенеративные изменения, вследствие чего может быть необратимая глухота. У детей раннего возраста – глухонемота, поэтому в больших дозах и длительно их не применяют (не более 5-7-10 дней), если повторно, то через 2-3-4 недели). Аминогликозиды не назначают во второй половине беременности, т.к. может родиться ребенок глухонемым, осторожно новорожденным и детям младшего возраста. Назначение пантотената кальция ослабляет этот эффект.

По ототоксичности препараты располагаются мономицин >, поэтому детям до одного года парентерально не вводят, канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. 2) нефротоксичны, накапливаясь в почках, они нарушают их функцию, но этот эффект обратим, после их отмены функция почек восстанавливается через 1-2 месяца, но если была патология почек, то нарушения функции могут усугубиться и сохраниться. По нефротоксичности препараты располагаются: гентамицин > амикацин > канамицин > тобрамицин > стрептомицин. 3) они угнетают нервно-мышечную проводимость, т.к. снижают освобождение кальция и ацетилхолина из окончаний соматических нервов и снижают чувствительность к ацетилхолину Н-холинорецепторов скелетных мышц. Из-за слабости дыхательных мышц может быть ослабление дыхания или его остановка у ослабленных детей первых месяцев жизни, поэтому при введении этих антибиотиков нельзя оставлять детей без надзора. Для устранения нервно-мышечного блока необходимо ввести в/в прозерин и глюконат или хлорид кальция с предварительным введением атропина сульфата. 4) Они кумулируют в слизистой ЖКТ, угнетая ее транспортные механизмы и нарушают всасывание из кишечника пищи и некоторых лекарственных средств (дигоксина и др.). 5) Вызывают аллергические реакции; 6) дисбактериоз (кандидоз); 7) гиповитаминозы группы В и др. побочные эффекты.

В настоящее время резорбтивный эффект аминогликозидов из-за выраженных побочных и токсических эффектов используется в основном в качестве резервных антибиотиков. Вместе с тем продолжают широко применяться местно в мазях (иногда вместе с глюклкортикоидами), в глазных каплях и др.

Полимиксины.

Они продуцируются Bacillus polimixa.

Спектр противомикробного действия. В спектре есть грамотрицательные микроорганизмы: возбудители катарральной пневмонии, чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечной палочки, шигеллы, сальмонеллезы, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, синегнойная палочка и др.

Механизм действия. Нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, способствуя выведению многих компонентов из цитоплазмы.

Вид действия бактерицидный.

Фармакокинетика. Плохо всасываются из ЖКТ, создавая здесь действующую концентрацию. При в/в и в/м путях введения удовлетворительно проникают в ткани; плохо- в клетки и поэтому при заболеваниях, вызванных внутриклеточно расположенными возбудителями (брюшной тиф, бруцеллез и др.), мало эффективны; плохо через ГЭБ, выделяются с мочой в относительно высокой концентрации и частично с желчью.

Препараты. Полимиксина М сульфат, полимиксина В сульфат.

Показания к применению. Полимиксина М сульфат является очень токсичным, поэтому его назначают: 1) внутрь при кишечных инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, а также для санации кишечника перед операцией на ЖКТ; 2) местно в мази, растворе для лечения гнойных процессов, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе и синегнойной палочкой. Резорбтивный эффект этого препарата не используется.

Полимиксина В сульфат менее токсичен, поэтому вводится в/м и в/в (капельно), но только в стационаре при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе- синегнойной палочкой, потерявших чувствительность к менее токсичным антибиотикам (сепсисе, менингите, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, инфицированных ожогах и др.) под контролем анализа мочи.

К полимиксинам устойчивость развивается медленно.

Нежелательные эффекты. При пероральном и местном применении этих антибиотиков побочных эффектов обычно не отмечается. При в/м и в/в введениях полимиксин В сульфат может вызвать: 1) нефротоксическое действие; 2) нейротоксическое действие: а) блокаду нервно-мышечной проводимости; б) со стороны ЦНС нарушение зрения, речи и др.; 3) раздражение тканей при: а) введении внутрь – диспепсические расстройства, б) в/м введении – инфильтраты, в) в/в – флебиты; 4) редко аллергические реакции; 5) иногда суперинфекцию и др.

Беременным и детям полимиксина В сульфат назначают только по жизненным показаниям.

Профилактическое применение антибиотиков. С этой целью их применяют: 1) для профилактики заболеваний у лиц, бывших в контакте с больными чумой, риккетсиозами, скарлатиной, вензаболеваниями: сифилисом и др.; 2) для профилактики атак ревматизма (бициллины); 3) при стрептококковых поражениях носоглотки, придаточных полостей, что снижает частоту возникновения острого гломерулонефрита; 4) преждевременном отхождении вод и других состояниях, угрожающих матери и плоду, их назначают женщине и новорожденному; 5) снижении сопротивляемости организма к инфекции (терапия глюкокортикоидами, лучевая терапия, злокачественные новообразования и т.д.); 6) диагностических и лечебных эндоскопиях мочевых путей; 7) открытых переломах костей; 8) обширных ожогах; 9) трансплантации органов и тканей; 10) операциях на заведомо инфицированных областях (стоматология, лорорганы, легкие, ЖКТ); 11) операциях на сердце, сосудах, мозге (назначают перед операцией, во время и после операции 3-4 дня) и др.

Принципы химиотерапии(наиболее общие правила). Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности.

1.Необходимо определить, показана ли химиотерапия, для этого следует поставить клинический диагноз. Например, корь, бронхопневмония. Причиной возникновения кори является вирус, на который не действуют химиотерапевтические средства, и поэтому проводить ее нет смысла. При бронхопневмонии, вызванной бактериальной микрофлорой, необходимо провести химиотерапию.

2.Выбор препарата. Для этого необходимо: а) выделить возбудителя и определить его чувствительность к тому средству, которое для этого будет использовано; б) определить, нет ли у больного противопоказаний к этому средству. Применяют средство, к которому чувствителен микроорганизм, вызвавший заболевание, а у больного нет к нему противопоказаний. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать средство с широким спектром противомикробного действия или комбинацию двух-трех препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.

3.Поскольку химиотерапевтические средства являются средствами концентрационного действия, то необходимо создать и поддержать действующую концентрацию препарата в очаге поражения. Для этого надо: а) при выборе препарата учесть его фармакокинетику и выбрать тот путь введения, что может обеспечить в очаге поражения необходимую концентрацию. Например, при заболеваниях ЖКТ вводят внутрь не всасывающийся из него препарат. При заболеваниях мочевыводящих путей используют тот препарат, который выделяется в неизмененном виде с мочой и при соответствующем пути введения может создать в них необходимую концентрацию; б) назначить препарат в соответствующей дозе (иногда начинают с ударной дозы, превышающей последующие) и соответствующим ритмом введения, то есть концентрация должна быть строго постоянной.

4.Необходимо комбинировать химиотерапевтические средства, одновременно назначать 2-3 препарата с различным механизмом действия для того, чтобы усилить их эффект и замедлить привыкание микроорганизмов к этим средствам. Следует учитывать, что при комбинации препаратов возможен не только синергизм, но и антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, а также суммирование их побочных эффектов. Следует учесть, что чаще проявляется синергизм, если комбинируемые средства одинакового вида противомикробного действия (бактерицидный с бактерицидным), и антагонизм, если средства с различным видом действия(бактерицидный с бактериостатическим). В каждом случае комбинации необходимо пользоваться литературой по этому вопросу.

Нельзя комбинировать средства с одинаковыми побочными эффектами, что является одним из основных правил фармакологии.

5.Назначить лечение необходимо как можно раньше, т.к. в начале заболевания: а) микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии они наиболее чувствительны к химиотерапевтическим средствам. б) пока не произошли более выраженные изменения со стороны макроорганизма (интоксикация, деструктивные изменения).

6.Очень важна оптимальная продолжительность лечения, которая зависит от: а) клинической картины заболевания (температура, кашель, интоксикация и др.). Нельзя прекращать прием химиотерапевтических препаратов сразу после исчезновения клинических симптомов заболевания, т.к. может быть его рецидив; б) картины крови (СОЭ, количество лейкоцитов); в) рентгенологических данных; г) высеваемости микроорганизмов (при инфекционных заболеваниях).

7.Для профилактики дисбактериоза препараты назначают вместе со средствами, губительно действующими на белую кандиду и другие микроорганизмы, которые могут вызвать суперинфекцию.

8.Вместе с химиотерапевтическими средствами применяют средства патогенетического действия (противовоспалительные препараты), стимулирующие сопротивляемость организма к инфекции (иммуномодуляторы- тималин, витаминные препараты- кислота аскорбиновая), проводят дезинтоксикационную терапию. Назначают полноценное питание.

источник