Азитромицин и Клацид – широко применяемые антибактериальные лекарственные средства группы макролидов. Механизм их действия одинаковый, поэтому мы сравнили препараты, чтобы понять, чем они отличаются и в каких случаях применяются.
Влияние на атипичные бактерии;
Высокий эффект при лечении язвы и гастрита
Не применяется при беременности;
Запрещен при болезнях почек и печени;
Не применяется в раннем возрасте;
Высокая вероятность побочных эффектов.
Высокая эффективность при энтеробактериях;
Принимается один раз в сутки;
Нужен короткий курс терапии;
Побочные явления отмечаются реже;
Может применяться с 6 месяцев в виде суспензии.
Долгое выведение из организма.
Полусинтетическое антибактериальное лекарство Клацид содержит в основе кларитромицин. Выпускается в таблетках по 250 мг и 500 мг и порошке для приготовления раствора. Средство оказывает антибактериальное и бактериостатическое действие.
Кларитромицин проявляет активность в отношении самых разных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. В частности, его эффективно применять при таких возбудителях, как Streptococcus agalactiae, Campylobacter jejuni, Bordetella pertussis, Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus, Viridans group streptococci.
Высвобождение лекарства происходит в ЖКТ, где всасывается 50% активного вещества. Выводится средство печенью и почками. Подходит не только для стандартных, но и для выделенных в ходе клинической практике штаммов.
Основными показаниями к применению средства служат:
бактериальные патологии дыхательных путей, включая гайморит, синусит, тонзиллит;
язвенное заболевание для угнетения бактерии Хеликобактер Пилори;
болезни нижних дыхательных путей;
предупреждение распространения инфекции у ВИЧ-инфицированных и при микозе.
Производится препарат в Италии компанией Эбботт С.П.А. Есть представительство «Эбботт Лэбораториз» в России. Отпускается Клацид по рецепту врача.
Пайков В.Л. в работе «Эффективность Клацида при Хеликобактер пилориассоциированном гастродуодените у детей» описал данные исследования, в котором принимало участие 60 детей от 7 до 14 лет. Все они были инфицированы Хеликобактер Пилори и имели гастродуоденальные заболевания. Суть исследования заключалась в добавлении препарата Клацид в схему лечения. Результаты показали, что такая терапия сопровождалась подавлением активности патогенной микрофлоры с сохранением бифидобактерий. Согласно исследованию, Клацид рекомендуется к применению в детской гастроэнтерологии.
А.К. Семенюк в работе «Клацид в комплексной терапии воспалительных заболеваний женских половых органов» сделал следующее заключение:
препарат обладает повышенной активностью по отношению к бактериальным агентам, что передаются половым путем;
средство не токсично и хорошо переносится;
может применяться при болезнях разной степени тяжести;
комбинированная терапия с назначением Клацида при воспалительных болезнях женских половых органов является эффективной и рациональной.
Автор также говорит о перспективном методе терапии, когда лечение начинается с внутривенного введения лекарства в течение 2-3 дней с последующим переходом на таблетированный препарат.
Общим для всех антибиотиков противопоказанием будет непереносимость действующего вещества. При этом каждое средство имеет свои ограничения к употреблению.
Противопоказаниями к использованию Клацида выделяют следующие состояния:
период вынашивания плода и грудного кормления;
При заболеваниях печени лекарство назначается с осторожностью и под наблюдением врача. Описаны случаи тяжелых осложнений при использовании средства на фоне почечной недостаточности. Клацид не сочетается с некоторыми другими антибиотиками, поэтому важно сообщать врачу о приеме любых лекарственных средств.
Чаще всего нежелательные симптомы возникают со стороны органов пищеварения. Это боль в области живота, рвота, диспепсия, диарея, тошнота. Среди других побочных реакций отмечаются изменение вкуса, головная боль, повышение активности почечных ферментов.
При пероральном приеме Клацида могут возникать аллергические проявления от обычной крапивницы до тяжелого эпидермального некролиза.
Есть информация о появлении побочных эффектов со стороны нервной системы:
бессонница, ночные кошмары;
Также есть вероятность появления стоматита, воспаления языка, молочницы ротовой полости. У больных, что долгое время принимают кларитромицин, может произойти изменение цвета эмали.
Принимается средство внутрь вне зависимости от приема пищи. Стандартная дозировка составляет 250 мг 2 раза для взрослых. В тяжелых случаях доза повышается в 2 раза.
Назначение при разных болезнях:
микобактерии – 1000 мг на 2 приема в день;
одонтогенные инфекции – 500 мг на 2 приема в течение недели;
эрадикация Хеликобактер Пилори – 1000 мг на 2 приема в течение 7-10 суток;
профилактика инфекций, спровоцированных MAC – 1000 мг на 2 приема.
Возможна передозировка лекарством. При употреблении большой дозы появляются нежелательные симптомы со стороны органов пищеварения. Для лечения проводится промывание желудка и симптоматическая терапия.
Клацид рекомендуется применять при заболеваниях желудка и кишечника. Он эффективно воздействует на Хеликобактер Пилори, поэтому широко применяется для лечения язвенного заболевания и гастрита. Он также превосходит Азитромицин в лечении стафилококковой, стрептококковой и пневмококковой инфекций.
Популярный препарат Азитромицин содержит одноименное действующее вещество. Применяется для терапии разных бактериальных инфекций. Особенно эффективен при поражении верхних дыхательных путей. Разрешен для применения в педиатрии с 6 месяцев.
Выпускается в разных формах – таблетки, капсулы, суспензия, порошок. Чаще используется таблетированный препарат по 125, 250 и 500 мг. Порошок для приготовления раствора имеет дозировку в 15, 30 и 75 мг действующего компонента.
Об эффективности азитромицина хорошо рассказывает в своих работах «Выбор антибиотиков при внебольничных инфекциях дыхательных путей» и «Клиническая фармакология макролидов» доктор медицинских наук С.В. Лукьянов.
Макролиды оказывают преимущественно бактериостатическое действие. Азитромицин отличается тем, что накапливаясь в большом количестве в тканях, начинает проявлять бактерицидную активность в отношении многих возбудителей. Преимущество и в том, что группа макролидов является наименее токсичными антибиотиками.
В одном из последних рандомизированных исследованиях азитромицин сравнивали с кларитромицином при заболеваниях легких, а именно обструктивной болезни. Эффективность препаратов составляла при S. Pneumoniae 90,6% и 77,8%, при H. Influenzae – 85,7% и 87,5%, при M. Catarrhalis – 91,7% и 80% соответсвенно.
Азитромицин хорошо себя показывает в лечении острого бактериального бронхита и бронхиолита. При тяжелой пневмонии он дополняет терапию.
Побочные явления от применения эритромицина крайне редкие и нетяжелые. Он имеет минимум противопоказаний и хорошо взаимодействует с другими лекарственными средствами.
До 12 лет противопоказаны таблетки Азитромицин, до 6 месяцев – суспензия. При беременности назначается лекарство с осторожностью. Вещество проникает через плацентарный барьер, но при этом не было свидетельств отклонений в развитии плода на фоне приеме средства.
Противопоказаниями также будут непереносимость компонентов лекарства и тяжелая форма почечной недостаточности. При болезнях сердца назначается с осторожностью.
Побочные явления от приема Азитромицина наблюдаются нечасто.
Выделяют следующие возможные нежелательные симптомы:
боли в животе, тошнота, запор, дискомфорт в желудке;
нарушение вкуса, изменение обоняния.
В редких случаях возможны изменения состава крови, а также желудочковая тахикардия. Еще реже могут наблюдаться патологические изменения в почках, некроз печени.
Обычно Азитромицин назначается по 500 мг в день на протяжении 3-5 суток. Рекомендуется принимать средство в одно и то же время. При инфекционном поражении кожи и заболевании Лайма в первые сутки назначается 1000 мг, в последующие 4 дня больной принимает по 500 мг. При хламидиозе, что сопровождается уретритом или цервицитом достаточно дозы в 1000 мг.
Азитромицин лучше применять для лечения патологий, вызванных энтеробактериями и синегнойной палочкой. Он чаще Клацида применяется при острых инфекционных процессах.
Таблетки 500 мг №14 – от 830 рублей;
Порошок 125 мг/5 мл – от 390 рублей;
Лиофилизат 500 мг №1 – от 640 рублей
Таблетки 250 мг №6 – от 280 рублей;
Порошок 100 мг/5 мл – от 90 рублей
Азитромицин и Клацид являются эффективными антибактериальными средствами. Принимать эти препараты одновременно запрещено. Не разрешается переходить с одного лекарства на другое.
Клацид лучше подходит для лечения язвенной болезни желудка и гастрита, так как он активен в отношении Хеликобактер Пилори. А вот Азитромицин лучше справляется с острыми инфекционными заболеваниями, энтеробактериями и синегнойной палочкой.
Нужно помнить, что антибактериальные средства не могут использоваться для самолечения. Антибиотик назначает врач после проведения анализов для определения возбудителя.
источник
Азитромицин против кларитромицина
Определенно, антибиотики являются одним из самых важных лекарств. Антибиотики используются для борьбы с инфекциями. Общими признаками и симптомами инфекции являются: лихорадка, покраснение вокруг пораженного участка и даже боль. Чтобы устранить все эти неприятные признаки и симптомы инфекции, необходимо принимать антибиотики. Среди наиболее часто назначаемых антибиотиков — азитромицин и кларитромицин. Каковы сходства и различия между азитромицином и кларитромицином? Давайте разберемся.
Оба азитромицина и кларитромицина являются антибиотиками, которые относятся к семейству макролидов. Эритромицин был первым макролидом, произведенным в 1952 году. Макролиды доступны в Соединенных Штатах и в других частях мира. Азитромицин и кларитромицин считаются новыми агентами макролидов. Они являются новыми агентами, поскольку они модифицированы, что позволяет лучше проникать в ткани и переносимость желудочно-кишечного тракта.
Азитромицин и кларитромицин используются для лечения инфекций легкой и средней степени. Вот некоторые условия, в которых азитромицин и кларитромицин лучше всего использовать в соответствии с emedexpert.com. Азитромицин лучше всего использовать при следующих условиях: обструктивная пневмония легкой тяжести из-за пневмонии стрептококка или гемофильного гриппа, стрептококкового фарингита / тонзиллита из-за стрептококковых пиогенов, острых бактериальных обострений хронической обструктивной болезни легких из-за гриппа Haemophilus, Moraxella catarrhalis или Streptococcus пневмония, негонококковый уретрит и цервицит из-за Chlamydia trachomatis, неосложненные инфекции кожи к коже из-за Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae и диссеминированных микобактерий avium комплексных заболеваний.
С другой стороны, Clarithromycin лучше всего использовать при следующих условиях: острый верхнечелюстной синусит из-за гриппа Haemophilus, Moraxella catarrhalis или пневмонии Streptococcus, фарингита / тонзилита из-за Streptococcus pyogenes, острого бактериального обострения хронического бронхита из-за Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae , Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumonia, несложные инфекции структуры кожи к коже из-за Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes, диссеминированные микобактериальные инфекции из-за Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare, острый средний отит из-за Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus пневмония и пневмония, приобретенная у сообщества из-за Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pneumoniae или пневмонии Chlamydia.
Хотя азитромицин и кларитромицин имеют ряд преимуществ в борьбе с инфекцией, как и любые другие лекарства, они имеют побочные эффекты. Наиболее распространенными побочными эффектами азитромицина являются следующие: тошнота, диарея и другие формы дискомфорта в животе. С другой стороны, наиболее распространенными побочными эффектами Clarithromycin являются следующие: головная боль, аномальный вкус, тошнота, диарея, диспепсия и другие формы абдоминального дискомфорта.
Тем не менее, лучше использовать азитромицин и кларитромицин, чем первый в истории макролид, который является эритромицином. Напомним, почему лучше использовать азитромицин и кларитромицин. Поскольку они являются новыми агентами макролидов, они улучшают проникновение ткани, уменьшают побочные эффекты желудочно-кишечного тракта и улучшают фармакокинетические свойства. Что касается взаимодействия наркотиков с наркотиками, то азитромицин обладает меньшим потенциалом, и он предлагает повышенное грамотрицательное покрытие, чем эритромицин и даже кларитромицин. Но с точки зрения грамположительной активности, Clarithromycin намного лучше, чем эритромицин и азитромицин.
Поскольку азитромицин и кларитромицин являются более новыми агентами, их чаще предписывают, чем любой другой тип антибиотика. У них меньше побочных эффектов, и если возникают побочные эффекты, они часто мягкие. Побочные эффекты этих препаратов могут быть обработаны вашим врачом.
- Оба азитромицина и кларитромицина являются антибиотиками, которые относятся к семейству макролидов.
- Азимотрицин и кларитромицин используются для лечения инфекций легкой и средней степени тяжести.
- Азитромицин и кларитромицин назначают при следующих условиях. Пожалуйста, обратитесь к вышеуказанной статье.
- Азитромицин и кларитромицин лучше использовать, чем первый в истории макролид, который является эритромицином. Поскольку они являются новыми агентами макролидов, они улучшают проникновение ткани, уменьшают побочные эффекты желудочно-кишечного тракта и улучшают фармакокинетические свойства.
источник
Эритромицин был обнаружен в 1952 г. Мак-Гиром и его сотрудниками в продуктах метаболизма Streptomyces erythreus. Этот микроорганизм был выделен из пробы почвы, взятой на Филиппинах. Кларитромицин и азитромицин — полусинтетические производные эритромицина (Alvarez- Elcoro and Enzler, 1999).
Макролиды получили свое название благодаря макроциклическому лактонному кольцу (14-членному у эритромицина и кларитромицина и 15-членному у азитромицина), с которым соединен по крайней мере один остаток дезоксисахара. Кларитромицин отличается от эритромицина метальной группой, замещающей водород гидроксильной группы в положении 6, а у азитромицина в состав лактонного кольца входит дополнительный атом азота с присоединенной к нему метильной группой. Благодаря этим структурным отличиям азитромицин и кларитромицин более стабильны в кислой среде, лучше проникают в ткани и обладают более широким спектром действия.
Эритромицин обычно оказывает бактериостатический эффект, но в высоких концентрациях на высокочувствительные микроорганизмы может действовать бактерицидно. In vitro эритромицин наиболее активен в отношении аэробных грамположительных кокков и палочек (Steigbigel, 2000). МПК для чувствительных штаммов Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae колеблется от 0,015 до 1 мкг/мл. Однако число устойчивых к эритромицину штаммов стрептококков растет. Механизм устойчивости одинаков для всех макролидов, поэтому такие штаммы перекрестно устойчивы и к другим препаратам этой группы. Вследствие широкого применения макролидов доля устойчивых к ним штаммов Streptococcus pyogenes может достигать 40% (Seppala et al., 1997; Esposito et al., 1998). У Streptococcus pneumoniae распространенность устойчивости к макролидам особенно велика среди пенициллиноустойчивых штаммов и составляет 60% по сравнению с 5% среди пенициллиночувствительных штаммов (Thomsberry et al., 1997; Thomsberry et al., 1999). МПК эритромицина для зеленящих стрептококков составляет 0,06—3,1 мкг/мл.
К эритромицину чувствительны некоторые стафилококки, но МПК для них колеблется в широких пределах (для Staphylococcus epidermidis — от 8 до более чем 32 мкг/мл, для Staphylococcus aureus — от 0,12 до более чем 128 мкг/мл). Больничные штаммы Staphylococcus aureus часто устойчивы к макролидам; кроме того, Staphylococcus aureus может приобрести устойчивость в ходе лечения. Устойчивые к макролидам штаммы Staphylococcus aureus проявляют перекрестную устойчивость к клиндамицину (Fass, 1993). К эритромицину чувствительны многие грамположительные палочки: МПК для Clostridium perfringens составляет 1 мкг/мл, для Corynebacterium diphtheriae — 0,2—3 мкг/мл, для Listeria monocytogenes — 0,25—4 мкг/мл.
На большинство энтеробактерий эритромицин не действует, но проявляет активность в отношении других грамотрицательных микроорганизмов. In vitro он умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae (МПК 1—32 мкг/мл) и Neisseria meningitidis (МПК 0,4—1,6 мкг/мл), высокоактивен в отношении большинства штаммов Neisseria gonorrhoeae (МПК0,12—2 мкг/мл; Ste-igbigel, 2000). Кроме того, он действует на Pasteurella mul-tocida, Borrelia spp. и Bordetella pertussis. Штаммы Bacteroides fragilis часто устойчивы к эритромицину (МПК 2—32 мкг/мл), a Campylobacter jejuni — чувствительны (МПК 0,5—4 мкг/мл). Эритромицин эффективен при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae (МПК 0,004—0,02 мкг/мл) и Legionella pneumophila (МПК 0,01—2 мкг/мл). Для большинства штаммов Chlamydia trachomatis МПК составляет 0,06—2 мкг/мл. In vitro к эритромицину чувствительны и некоторые атипичные микобактерии, включая Mycobacterium scrofulaceum. Чувствительность Mycobacterium kansasii и Mycobacterium avium-intracellulare колеблется (Molavi and Weinstein, 1971). Mycobacterium fortuitum устойчива к эритромицину.
Кларитромицин немного активнее эритромицина в отношении чувствительных к последнему штаммов стрептококков и стафилококков, умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Кроме того, кларитромицин хорошо действует на Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp., Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium leprae (Chan et al., 1994).
Азитромицин в целом менее активен, чем эритромицин, в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, энтерококки), но немного сильнее, чем эритромицин и кларитромицин, действует на Haemophilus influenzae и Campylobacter spp. (Peters et al., 1992). Азитромицин высокоактивен в отношении Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida. Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae. Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Fuso-bacterium spp. и Neisseria gonorrhoeae.
Микроорганизм считается чувствительным к новым макролидам (кларитромицину и азитромицину), если МПК для него не превышает 2 мкг/мл. Исключение составляет Haemophilus influenzae: МПК для чувствительных к кларитромицину штаммов не превышает 8 мкг/мл, а МПК для чувствительных к азитромицину штаммов —4 мкг/мл.
Азитромицин и кларитромицин активнее эритромицина в отношении Mycobacterium avium-intracellulare. Новые макролиды действуют также на некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Plasmodium spp.).
Макролиды — бактериостатические антибиотики, подавляющие синтез белка путем обратимого связывания с 505-субъединицей рибосом (рис. 47.3; Brisson-Noel et al., 1988). Макролиды действуют на ту же мишень, что и хлорамфеникол, конкурентно ингибируя его связывание с рибосомами (рис. 47.2). Изменение 50S-субъединицы рибосом вследствие мутации, нарушающее связывание макролидов с мишенью, приводит к развитию лекарственной устойчивости. В отличие от хлорамфеникола, препятствующего образованию пептидной связи, макролиды действуют на этапе транслокации — переноса вновь синтезированной молекулы пептидил-тРНК изаминоацильногоучастка рибосомы в пептидильный участок.
Грамположительные бактерии накапливают почти в 100 раз больше эритромицина, чем грамотрицательные.
В щелочной среде антимикробная активность препарата гораздо выше, вероятно потому, что в неионизированной форме, преобладающей при высоком pH, он значительнолучше проникает в бактериальные клетки (Sabath etal., 1968; Vogel et al., 1971).
Приобретенная устойчивость к макролидам обусловлена тремя основными механизмами:
- активным выведением препарата из клетки (у стафилококков переносчик кодируется геном mrsA, у Streptococcus pyogenes—геном mefA, у Streptococcus pneumoniae — геном mefE),
- уменьшением сродства рибосом к препарату, обусловленным их метилированием под действием индуцируемого или конститутивного фермента метилтрансферазы (этот фермент кодируется генами егтА, егтВ и егтС)
- гидролизом макролидов эстеразами энтеробактерий (Barth61dmy et al., 1984).
Второй механизм, опосредуемый генами егт, обусловливает устойчивость не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам (фенотип MLSB). Все эти препараты действуют наоднуиту же мишень, метилирование которой приводит к формированию устойчивости. Существует еще один механизм устойчивости к макролидам, обнаруженный у Bacillussubtilis, Campylobacter spp. и грамположительных кокков. Он обусловлен хромосомными мутациями, изменяющими строение белка 508-субъединицы рибосом.
Эритромицин в виде основания всасывается в ЖКТ в достаточной мере, но не полностью; всасывание происходит в верхних отделах тонкой кишки. В кислой среде препарат разрушается, поэтому его выпускают в виде таблеток в кислотоустойчивой оболочке, растворяющейся в двенадцатиперстной кишке, или в виде капсул, содержащих покрытые такой оболочкой гранулы. При приеме пищи pH содержимого кишечника снижается, и всасывание препарата замедляется. После приема внутрь в дозе 250 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина достигается через 4 ч и составляет всего лишь 0,3—0,5 мкг/мл, а после приема внутрь в дозе 500 мг — 0,3—1,9 мкг/мл. Эфиры эритромицина — стеарат, эстолат и этилсукцинат — более устойчивы в кислой среде и лучше всасываются, в особенности эритромицина эстолат (прием пищи почти не влияет на его биодоступность). После приема внутрь эритромицина эстолата максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч; при дозе 250 мг она составляет примерно 1,5 мкг/мл, а при дозе 500 мг —4 мкг/мл. При этом на долю неактивного эфира приходится 65—80%, то есть фактическая концентрация активного препарата примерно такая же, как и при приеме внутрь эритромицина в виде основания. Другой эфир, эритромицина этилсукцинат, тоже хорошо всасывается. После приема внутрь в дозе 500 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина этилсукцината достигается через 1—2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (концентрация активного препарата — 0,5 мкг/мл).
Для в/в введения эритромицин выпускают в виде лак-тобионата и глюкогептоната. Сывороточная концентрация препарата при в/в введении выше, чем при приеме внутрь. Спустя 1 ч после введения в дозе 500—1000 мг она составляет около 10 мкг/мл.
Кларитромицин быстро всасывается после приема внутрь, но в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому его биодоступность составляет лишь 50—55%. Максимальная концентрация достигается примерно через 2 ч. Обычные (не длительного действия) препараты кларитромицина можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи. Препарат длительного действия принимают во время еды (1 г 1 раз в сутки), чтобы увеличить биодоступность. При приеме в дозе 500 мг каждые 12 ч максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составляет 2—3 мкг/мл и достигается через 2 ч после приема (Fraschini et al., 1993). При приеме таблеток длительного действия (1 г 1 раз в сутки) эта концентрация достигается через 2—4 ч.
Азитромицин быстро всасывается после приема внутрь и проникает во все ткани и биологические жидкости, за исключением СМЖ. При одновременном приеме анта-цидных средств, содержащих гидроксид алюминия и магния, максимальная сывороточная концентрация препарата уменьшается, но биодоступность не снижается. Азитромицин не следует принимать во время еды. После приема насыщающей дозы (500 мг) максимальная сывороточная концентрация препарата составляет око-ло0,4мкг/мл. Если в дальнейшем препарат принимать в поддерживающей дозе 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 сут, максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составит 0,24 мкг/мл. Азитромицин выпускают и для в/в введения. К концу часовой инфузии в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата равна 3—4 мкг/мл.
Эритромицин легко проникает в межклеточную жидкость и проявляет антибактериальную активность во всех тканях и биологических жидкостях, за исключением головного мозга и СМЖ. В секрете предстательной железы концентрация эритромицина достигает примерно 40% сывороточной. Концентрация препарата в отделяемом из среднего уха (50% сывороточной) может оказаться недостаточной для лечения среднего отита, вызванного Haemophilus influenzae. Эритромицин на 70—80% связывается с белками плазмы, а эритромицина эстолат — на 96%. Эритромицин проникает через плаценту; его сывороточная концентрация у плода составляет примерно 5—20% сывороточной концентрации у матери. В значительном количестве (50% сывороточной концентрации) препарат обнаруживается в молоке.
Кларитромицин быстро метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина. Оба вещества распределяются по всему организму, достигая высоких концентраций внутри клеток. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в тканях обычно выше, чем в сыворотке, а концентрации в отделяемом из среднего уха превышают сывороточные на 50%. Степень связывания кларитромицина с белками плазмы составляет 40—70% и зависит от сывороточной концентрации препарата.
Фармакокинетические свойства азитромицина уникальны. Он распределяется по всему организму, в высоких концентрациях присутствует в клетках (в том числе в фагоцитах). В результате концентрация препарата в тканях и биологических жидкостях оказывается намного выше, чем в сыворотке. In vivo азитромицин накапливается в фибробластах, из которых, вероятно, легко поступает в фагоциты (McDonald and Pruul, 1991). Степень связывания азитромицина с белками плазмы невелика и, по-видимому, уменьшается с ростом сывороточной концентрации (при низких концентрациях этот показатель составляет 51%).
В активной форме с мочой выводится лишь 2—5% принятого внутрь эритромицина; при в/в введении этот показатель увеличивается до 12—15%. Препарат накапливается в печени и в активной форме выводится с желчью, где его содержание при очень высокой сывороточной концентрации может достигать 250 мкг/мл. Т1/2 составляет примерно 1,6 ч. По некоторым данным, при анурии выведение эритромицина замедляется, но у больных с почечной недостаточностью дозу препарата обычно не снижают. При перитонеальном диализе и гемодиализе препарат выводится незначительно.
В элиминации кларитромицина участвуют почки и печень. В печени он метаболизируется с образованием нескольких метаболитов. Самый важный из них, 14-гидро-ксикларитромицин, обладает антимикробной активностью. При использовании высоких доз кларитромицина его фармакокинетика становится нелинейной, по-видимому, за счет насыщения реакций метаболизма (Chu et al., 1992). Основные пути метаболизма — стереоспеци-фическое гидроксилирование в положении 14 и окислительное N-деметилирование. In vivo при стереоспецифи-ческом гидроксилировании образуются R- и S-изомеры, причем R-изомер обладает более высокой биологической активностью и образуется в большем количестве. Т|/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 3—7 и 5—9 ч. При увеличении дозы Т1/2 растет. В неизмененном виде с мочой выводится от 20 до 40% кларитромицина, в зависимости от дозы и лекарственной формы (таблетки или суспензия для приема внутрь). Еще 10—15% приходится на долю 14-гидроксикларитромицина. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетика кларитромицина меняется. Тем не менее дозу снижают только при тяжелой ХПН (СКФ меньше 30 мл/мин).
Фармакокинетика азитромицина до конца не изучена. Основной путь элиминации — экскреция с желчью; часть препарата превращается в печени в неактивные метаболиты. В неизмененном виде с мочой выводится лишь 12% азитромицина. Длительный Т1/2 (40—68 ч) обусловлен накоплением и связыванием азитромицина в тканях.
В зависимости от возбудителя и тяжести инфекции доза эритромицина для приема внутрь у взрослых обычно составляет 1—2 г/сут в несколько приемов (как правило, препарат принимают каждые 6 ч). Даже в дозе 8 г/сут внутрь в течение 3 мес эритромицин переносится хорошо. По возможности эритромицин и эритромицина стеарат не следует принимать непосредственно перед едой и сразу после нее (это не касается эритромицина эстолата и эритромицина этилсукцината). У детей суточная доза для приема внутрь составляет 30—50 мг/кг в 4 приема; при тяжелых инфекциях ее можно удвоить. В/м введение не рекомендуется, так как инъекции болезненны. Препараты для в/в введения (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лакгобионат) используют при тяжелых инфекциях, таких, как болезнь легионеров. Обычная доза — 0,5—1 г в/в каждые 6 ч. При лечении эритромицина глюкогептонатом в дозе 1 г в/в каждые 6 ч в течение 4 нед выраженных побочных эффектов не наблюдалось, за исключением тромбофлебита в месте венепункции.
Кларитромицин выпускают в виде таблеток, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Препарат обычно назначают 2 раза в сутки. При легких и среднетяжелых инфекциях у детей старше 12 лет и взрослых разовая доза составляет 250 мг. Если инфекция тяжелая (например, пневмония) или вызвана микроорганизмом, в отношении которого кларитромицин не очень активен (например, Haemophilus influenzae), разовую дозу увеличивают до 500 мг. В клинических испытаниях детям младше 12 лет назначали 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Таблетки длительного действия, содержащие 500 мг кларитромицина, принимают по 2 штуки 1 раз в сутки.
Азитромицин выпускают в виде таблеток, суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Внутрь препарат дают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. При лечении внебольничной пневмонии, фарингита, инфекций кожи и подкожной клетчатки в амбулаторных условиях в первые сутки дают насыщающую дозу, 500 мг, а со 2-х по 5-е сутки — поддерживающую, 250 мг/сут. Для лечения и профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellula-ге, у больных СПИДом применяют более высокие дозы. При этом влечебных целях азитромицин назначают в дозе 500 мг/сут в комбинации с одним или несколькими другими препаратами. Для первичной профилактики этой инфекции азитромицин принимают в дозе 1200 мг I раз в неделю. При неосложненном негонококковом уретрите (предположительно вызванном Chlamydia trachomatis) назначают 1 г азитромицина однократно. В дозе 2 г однократно препарат эффективен при гонорее, нос этой целью его широко не применяют (Centers for Disease Control and Prevention, 1998).
Детям азитромицин назначают в виде суспензии для приема внутрь. При остром среднем отите и пневмонии в первые сутки дают 10 мг/кг (не более 500 мг), а в последующие 4 сут — по 5 мг/кг/сут (не более 250 мг/сут). При ангине и фарингите азитромицин принимают в дозе 12 мг/кг/сут (не более 500 мг/сут) в течение 5 сут.
Микоплазменные инфекции. Эритромицин (500 мг внутрь 4 раза в сутки) снижает продолжительность лихорадки, а при мико-плазменной пневмонии способствует более быстрой нормализации рентгенологической картины (Rasch and Mogabgab, 1965). В случае непереносимости приема внутрь эритромицин вводят в/в. При микоплазменных инфекциях эффективны также другие макролиды и тетрациклины.
Болезнь легионеров. Эритромицин, который ранее был препаратом выбора при пневмонии, вызванной Legionella pneumophila Legionella micdadei и другими представителями Legionella spp,’ сейчас вытеснен азитромицином и фторхинолонами. Азитромицин высокоактивен в отношении легионелл in vitro, накапливается в тканях в больших концентрациях, чем эритромицин удобен в применении (назначается 1 раз в сутки) и лучше переносится (Stout etal., 1998; Gareyand Amsden 1999; Yu, 2000).Доза составляет 500 мг внутрь или в/в в течение 10—14 сут.
Хламидийные инфекции. Все макролиды эффективны при хла-мидийных инфекциях. Азитромицин рекомендуют использовать вместо доксициклина при неосложненном уретрите, эндоцервиците, проктите и эпидидимите (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Основное преимущество азитромицина-однократный прием, обеспечивающий уверенность в соблюдении предписаний врача. При хламидийных инфекциях мочевых путей и половых органов у беременных препаратом выбора служит эритромицин (500 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут). Вместо него можно использовать азитромицин, 1 г внутрь однократно (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Грудным детям с хламилийной пневмонией и хламидийным конъюнктивитом назначают эритромицин (50 мг/кг/сут в 4 приемав течение 10—14 сут), поскольку тетрациклины им противопоказаны. При пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, эффективны макролиды, фторхинолоны и тетрациклины. Препараты назначают в дозах, обычно используемых для лечения внебольничной пневмонии. Сравнительные испытания не проводились. Окончательно не решен и вопрос о продолжительности лечения. Как правило, рекомендуется двухнедельный курс (Bartlett et al., 1993). Однако на практике возбудителя определяют редко и сроки терапии устанавливают эмпирически, ориентируясь на клиническую эффективность.
Дифтерия. Эритромицин позволяет искоренить Corynebacteri-um diphtheriae как у больных, так и у носителей. У взрослых при лечении эритромицина эстолатом (250 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут) носительство удается устранить в 90% случаев. Другие макролиды тоже могут оказаться эффективными, но опыт их использования невелик, и их применение с этой целью не одобрено ФЛА. Антибиотики (в том числе и эритромицин) не влияют на течение дифтерии и не снижают риск осложнений; больным вводят противодифтерийную сыворотку.
Коклюш. Эритромицин — препарат выбора для лечения коклюша и для профилактики этого заболевания у членов семьи и других лиц, тесно контактировавших с больным. Семидневный прием эритромицина эстолата (40 мг/кг/сут, но не более 1 г/сут) не уступает по эффективности рекомендуемому обычно двухнедельному курсу лечения (Halperin et al., 1997). Кларитромицин и азитромицин, по-видимому, столь же эффективны, как и эритромицин, но опыт их применения невелик (Aoyamaetal., 19%; Васе et al., 1999). Гели лечение начато в катаральном периоде, эритромицин сокращает продолжительность заболевания. Лечение, начатое с наступлением периода спазматического кашля, почти не влияет на течение болезни, но позволяет искоренить возбудителя из носоглотки. Если на фоне антибактериальной терапии состояние больного не улучшается, показан посев материала из носоглотки, поскольку имеется сообщение об устойчивости Bordetella pertussis к эритромицину (Centers for Disease Control, 1994).
Стрептококковые инфекции. Макролиды эффективны при ангине, фарингите, скарлатине, роже и флегмоне, вызванных Streptococcus pyogenes, а также при пневмококковой пневмонии. Эти препараты назначают при тяжелой аллергии к пенициллинам. К сожалению, все чаще встречаются штаммы, устойчивые к макролидам. Как уже отмечалось, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae нередко устойчивы и к макролидам.
Стафилококковые инфекции. Эритромицин — препарат резерва ши лечения легких инфекций, вызванных как пенициллиночувствительными, так и пенициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus. Однако многие штаммы Staphylococcus aureus, в том числе внебольничные, устойчивы к макролидам, поэтому последние назначают только в том случае, если чувствительность возбудителя подтверждена iv vitro.
Инфекции, вызванные Campylobacter spp. При гастроэнтерите, вызванном Campylobacter jejuni, эритромицин (250—500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 сут) ускоряет исчезновение возбудителя из кала и уменьшает продолжительность заболевания (Salazar-Lindo et al., 1986). У взрослых на смену эритромицину пришли фторхинолоны, высокоактивные в отношении Campylobacter spp. и других возбудителей кишечных инфекций. Но детям по-прежнему назначают эритромицин.
Инфекция, вызванная Helicobacter pylori. При язвенной болезни на фоне инфекции, вызванной Helicobacter pylori, применяют кларитромицин (500 мг) в комбинации с омепразолом (20 мг) и амоксициллином (1 г). Препараты принимают 2 раза в сутки в течение 10—14 сут (Peterson et al., 2000). Были предложены множество других схем лечения, в том числе 7-дневных (Misiewicz et al., 1997; Hunt et al., 1999). Наиболее эффективные из них, как правило, включают 3 препарата, одним из которых является кларитромицин.
Столбняк. Эритромицин (500 мг внутрь каждые 6 ч в течение 10 сут) применяют для искоренения Clostridium tetani у больных с аллергией к пенициллинам. Однако антибактериальная терапия при столбняке играет лишь вспомогательную роль; основу лечения составляют хирургическая обработка раны, поддержание жизненно важных функций, введение противостолбнячной сыворотки и устранение судорог.
Сифилис. Прежде эритромицин применяли при раннем сифилисе у больных с аллергией к пенициллинам. Теперь вместо эритромицина назначают тетрациклины (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Беременным с аллергией к пенициллинам рекомендуется провести десенсибилизацию. Микобактериальные инфекции. Кларитромицин и азитромицин — препараты выбора для профилактики и лечения диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-in-tracellulare, у больных СП ИДом, а также для лечения вызванного этим возбудителем поражения легких у больных без ВИЧ-ин-фекции (American Thoracic Society, 1997; Kovacs and Masur, 2000). Больным СПИДом с числом лимфоцитов CD4 меньше 50 мкл’1 для первичной профилактики диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, назначают азитромицин в дозе 1200 мг 1 раз в неделю или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Для лечения и вторичной профилактики этой инфекции у больных СПИДом монотерапия непригодна. В этих случаях методом выбора служит комбинированное лечение кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и этамбутолом (15 мг/кг 1 раз в сутки); иногда в дополнение к этим двум препаратам назначают рифабутин. Вместо кларитромицина можно использовать азитромицин (500 мг 1 раз в сутки), но по эффективности последний немного уступает кларитромицину (Ward et al., 1998). В сочетании с миноциклином кларитромицин применяют при лепроматозной проказе (Ji et al., 1993).
Прочие инфекции. Кларитромицином и азитромицином лечат возникшие на фоне СПИДатоксоплазменный энцефалит (Saba et al., 1993) и хронический понос, вызванный Cryptosporidium spp. (Rehg, 1991). Однако в клинических испытаниях эффективность макролидов при этих заболеваниях не доказана. Профилактика ревматизма и инфекционного эндокардита. Эритромицин применяют для вторичной профилактики ревматизма у больных с аллергией к пенициллинам. Раньше таким больным назначали эритромицин и для профилактики инфекционного эндокардита при стоматологических вмешательствах и вмешательствах на дыхательных путях. Сегодня вместо эритромицина с этой целью используют клиндамицин. Клиндамицин можно заменить азитромицином (500 мг однократно) или кларитромицином (Dajani et al., 1997).
Эритромицин редко вызывает тяжелые побочные эффекты. Аллергические реакции включают лихорадку, эозинофилию и сыпь, которые могут наблюдаться по отдельности или в сочетании друг с другом. После отмены препарата симптомы быстро исчезают. Самый тяжелый побочный эффект — холестатиче-ский гепатит. Его вызывает в основном эритромицина эстолат, очень редко — эритромицина этилсукцинат или эритромицина стеарат (Ginsburg and Eichenwald, 1976). Заболевание начинается примерно через 10—20 сут после начала лечения с тошноты, рвоты и схваткообразной боли в животе. Боль при этом нередко такая же, как при | остром холецистите, что может послужить поводом для ненужного хирургического вмешательства. Вскоре появляется желтуха, иногда сопровождаемая лихорадкой, лейкоцитозом, эозинофилией и повышением активности аминотрансфераз. При биопсии печени обнаруживают холестаз, перипортальную инфильтрацию нейтрофи-лами, лимфоцитами и эозинофилами, а иногда и некроз гепатоцитов. Проявления гепатита редко сохраняются дольше нескольких дней после отмены препарата. Возможно, холестатический гепатит возникает в результате аллергической реакции на эритромицина эстолат (Tolman et al., 1974). Возможно небольшое повышение активности печеночных ферментов в сыворотке (McCormack et al., 1977).
При приеме внутрь, особенно в больших дозах, эритромицин часто вызывает боль в эпигастрии, иногда довольно сильную. При в/в введении тоже возможны желудочно-кишечные нарушения — схваткообразная боль в животе, тошнота, рвота, понос. Показано, что эритромицин усиливает моторику ЖКТ, связываясь с рецепторами мотилина (Smith et al., 2000). Желудочно-кишечные нарушения дозозависимы и чаще встречаются у детей и молодых людей (Seifert etal., 1989). Более длительная ин-фузия (в течение 1 ч) и предварительное назначение гликопирро-ния бромида смягчают эти симптомы (Bowler et al., 1992). В/в введение препарата в дозе 1 г, даже при разведении в большом объеме жидкости, часто сопровождается тромбофлебитом. При медленном введении риск этого осложнения снижается.
Имеются сообщения о том, что эритромицин вызывает нарушения сердечного ритма, в том числе удлинение интервала QT и, на его фоне, желудочковую тахикардию. В большинстве случаев эти нарушения возникали у больных с заболеваниями сердца либо наблюдались при назначении эритромицина одновременно с такими препаратами, как цизаприд и терфенадин (Вгап-driss et al., 1994).
Применение эритромицина в больших дозах (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лактобионат, 4 г/сут в/в, либо большие дозы эритромицина эстолата внутрь) может сопровождаться преходящим нарушением слуха (Karmody and Weinstein, 1977).
Эритромицин и кларитромицин взаимодействуют с другими лекарственными средствами (Periti et al., 1992). Эритромицин усиливает действие астемизола, карбамазепина, глюкокортикоидов, циклоспорина, дигоксина, алкалоидов спорыньи, терфенадина, теофиллина, триазолама, вальпроевой кислоты и варфарина, вероятно, путем ингибирования микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме этих лекарственных средств (Ludden, 1985; Martell et al., 1986; Honig et al., 1992). Кларитромицин, близкий по строению к эритромицину, взаимодействует с теми же препаратами. Азитромицин, по-видимому, не вступает в лекарственные взаимодействия, так как, в отличие от эритромицина и кларитромицина, имеет в своем составе 15-членное лактонное кольцо. Тем не менее назначать азитромицин одновременно с перечисленными выше препаратами следует с осторожностью.
источник
Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных
Макролиды являются классом антибиотиков, хорошо изученным и часто применяемым при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей (ИДП). Новейшие макролиды — кларитромицин и азитромицин — нередко рассматриваются как препараты выбора или альтернативы, при этом считается, что они превосходят эритромицин по микробиологической активности и клинической эффективности.
Данные, полученные in vitro, показывают, что кларитромицин и азитромицин высокоактивны (МПК < 0,5 мг/л) в отношении некоторых возбудителей ИДП. Однако оба препарата обладают природной низкой активностью против Haemophilus influenzae, в то время как у ряда других значимых возбудителей, а именно Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, наблюдается высокая распространенность приобретенной устойчивости. Во многих странах частота резистентности к кларитромицину и азитромицину продолжает расти вместе с перекрестной резистентностью к эритромицину.
Максимальная концентрация кларитромицина и азитромицина в сыворотке меньше МПК90 для H.influenzae и S.pneumoniae. Известно, что концентрация макролидов в тканях значительно превосходит таковую в сыворотке. Однако высокая концентрация в тканях во многом является отражением высокой внутриклеточной концентрации. Уровни кларитромицина и азитромицина во внеклеточной тканевой жидкости, где находятся H.influenzae и стрептококки, соответствуют концентрации в сыворотке и, следовательно, являются недостаточными. Предполагают, что фагоциты направленно доставляют азитромицин к очагам инфекции, но доказательства этой гипотезы не очень убедительны.
Данные современного клинического опыта применения кларитромицина и азитромицина согласуются с результатами доклинических исследований и указывают на то, что эти препараты имеют ограниченную эффективность при некоторых ИДП. Кларитромицин и азитромицин являются препаратами выбора в лечении инфекций, вызванных внутриклеточными микроорганизмами, но они не могут более рассматриваться в качестве препаратов выбора при внебольничных ИДП, которые чаще обусловлены H.influenzae и S.pneumoniae. Более того, в регионах с высокой частотой S.pneumoniae, резистентных к антибиотикам, их использование в качестве альтернативных средств также весьма спорно.
Ключевые слова: макролиды, инфекции дыхательных путей, азитромицин, кларитромицин, антибиотикорезистентность.
Макролиды являются хорошо известным классом антибиотиков, который в последние годы широко использовался для терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Основой их химической структуры является 14-,15- или 16-членное лактонное кольцо [1].
Первый макролидный антибиотик эритромицин имеет 14-членное кольцо. Он был открыт в 1952 г. и сначала использовался преимущественно для лечения инфекций, вызванных грам(+) бактериями, а также как альтернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. До настоящего времени он сохранил свое место в арсенале врачей.
После эритромицина был разработан целый ряд других макролидных антибиотиков: спирамицин, джосамицин и рокситромицин, а также «новые» макролиды — кларитромицин и азитромицин. Последние два антибиотика отличаются лучшим всасыванием по сравнению с эритромицином, имеют более длительный период полувыведения, большую стабильность в кислой среде и значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта [2-4]. Кларитромицин, как и эритромицин, относится к 14-членным макролидам, тогда как азитромицин имеет 15-членное кольцо и является представителем нового класса — азалидов.
Кларитромицин и азитромицин часто рекомендуются как препараты выбора или альтернативные антибиотики для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей [4-6].
Цель данной статьи — дать критический обзор ключевых экспериментальных и клинических данных об использовании кларитромицина и азитромицина при внебольничных инфекциях дыхательных путей и сделать выводы о их терапевтической значимости при этих инфекциях.
Данные in vitro об использовании макролидов при инфекциях дыхательных путей
Результаты in vitro исследований представляют важную информацию об активности кларитромицина и азитромицина в отношении различных возбудителей. Наиболее значимые примеры этих данных рассматриваются ниже.
МПК макролидов против возбудителей
инфекций дыхательных путей
Минимальная подавляющая концентрация (МПК) эритромицина, кларитромицина и азитромицина для основных возбудителей инфекций дыхательных путей приведена в табл. 1 [7]. При анализе указанных данных можно сделать несколько выводов, наиболее важные из которых изложены ниже.
У всех изученных микроорганизмов, несмотря на наличие некоторых различий между МПК эритромицина, кларитромицина и азитромицина, наблюдается перекрестная устойчивость к этим антибиотикам. Это означает, что возбудитель, резистентный к одному антибиотику, является устойчивым и к двум другим [8].
МПК эритромицина, кларитромицина и азитромицина выше у штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину по сравнению с пенициллиночувствительными штаммами. Это указывает на то, что существует определенная степень ассоциированной устойчивости к макролидам и пенициллину. Перекрестная устойчивость является неполной, и пенициллиночувствительные штаммы могут приобрести резистентность к макролидам. Это замечание иллюстрируется приведенными ниже данными о распространенности устойчивости.
МПК для S.pneumoniae варьирует в широких пределах ( 32 мг/л). Таким образом, несмотря на природную чувствительность S.pneumoniae к эритромицину, кларитромицину и азитромицину, многие штаммы в настоящее время приобрели устойчивость к этим антибиотикам.
Среднее значение МПК90 для Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae составляет менее 0,5 мг/л, то есть эти возбудители чувствительны к эритромицину, кларитромицину и азитромицину. В некоторых странах отмечается приобретенная устойчивость S.pyogenes к этим антибиотикам.
Среднее значение МПК90 в отношении H.influenzae является сравнительно высоким (2,5-15,2 мг/л). Это связано с природной низкой чувствительностью H.influenzae к эритромицину, кларитромицину и азитромицину, что имеет существенное клиническое значение, так как этот микроорганизм является наиболее частым возбудителем обострений хронического бронхита, а также основным возбудителем других инфекций дыхательных путей [9].
Таблица 1. In vitro активность макролидов в отношении частых возбудителей ИДП [7]
|
* Данные только одного исследования.
Распространенность резистентности к макролидам у возбудителей инфекций дыхательных путей
Широкое применение макролидов в клинической практике привело к снижению их эффективности, особенно в отношении S.pneumoniae и бета-гемолитических стрептококков группы А, в связи с развитием устойчивости [10,11].
S.pneumoniae. В последние годы во многих странах мира широкое распространение получили макролидорезистентные штаммы S.pneumoniae. Например, в исследовании, проведенном в США в 1991-1992 гг., 4% пневмококков оказались устойчивыми к эритромицину [12], тогда как в более поздних работах резистентность к эритромицину наблюдалась у 16-20% штаммов S.pneumoniae, умеренно резистентных к пенициллину, и у 49-57% пенициллинорезистентных штаммов [13,14].
По данным исследования в Италии, частота устойчивости к эритромицину увеличилась с 6% в 1993 г. до 23% в 1996 [15]. Широкое распространение устойчивости к макролидам обнаружено и в ряде других стран, включая Францию (в 1992 г.28% всех штаммов пневмококков и 63% пенициллиноустойчивых), Испанию (13-24% в Барселоне, 27%в Севилье) [16,17].
По данным продолжающегося и в настоящее время международного исследования Alexander Project, средняя частота резистентности к эритромицину у S.pneumoniae составила 22% [18]. Наиболее высокий уровень (78%) наблюдался в Гонконге, наименьший (2%) — в Чехии. В 6 странах, участвовавших в исследовании с его начала, в 1992 г. резистентность к эритромицину составила 46% во Франции, 7% в Германии, 30% в Италии, 33% в Испании, 7% в Великобритании и 17% в США. Во время исследования в 1992-1997 гг. был обнаружен рост распространения устойчивости в 1,8 раза во Франции, в 6,8 раза в Германии, в 20,8 раза в Италии, в 3,3 раза в Испании, в 2,6 раза в Великобритании и США (по данным фирмы «SmithKline Beecham Pharmaceuticals»). Возможно, это отражает различную политику применения макролидов в отдельных странах. Устойчивость к эритромицину наблюдалась не только у пенициллинорезистентных штаммов, но и у чувствительных. Более того, частота резистентности к эритромицину была выше уровня устойчивости к пенициллину в 11 из 18 стран, участвовавших в исследовании в 1997 г. [18].
S.pyogenes. Приобретенная резистентность к макролидам отмечается и у S.pyogenes. Показано, что уровень устойчивости данных микроорганизмов к макролидам тесно связан с интенсивностью потребления макролидных антибиотиков.
В Японии резистентность к макролидам была достаточно распространена в 70-х годах, когда эти антибиотики часто назначали пациентам с инфекциями дыхательных путей [19]. Вслед за значительным уменьшением использования макролидов в 80-е годы наблюдалось снижение резистентности к эритромицину: 22% в 1981 г. и только 1% в 1990 г. [20].
Аналогичные результаты получены и в других странах, включая Финляндию, Испанию и Италию. В Финляндии распространенность резистентности к эритромицину у S.pyogenes снизилась с 17% в 1992 г. до 9% в 1996 г. после снижения потребления его по всей стране [21]. В некоторых районах Испании, напротив, частота устойчивости возросла с 1% в 1990 г. до 35% в 1995 г. одновременно с увеличением применения макролидов [22]. В трех последних исследованиях, проведенных в Италии, был отмечен резкий рост резистентности к эритромицину у S.pyogenes. В одном исследовании ее частота увеличилась с 5% в 1993 г. до 26% в 1995 г. [23], в другом — с 10% в 1990 г. до 31% в 1995 г. [24] и, наконец, в третьем, проведенном в Северной Италии, с 1% в 1990 г. до 81% в январе 1996 г. [25].
В отличие от грам(+)микроорганизмов не выявлено развития устойчивости к макролидным антибиотикам у M.catarrhalis и атипичных возбудителей — M.pneumoniae, C.pneumoniae и L.pneumophila
Синергизм между кларитромицином и 14-гидроксикларитромицином?
После приема внутрь кларитромицин метаболизируется до 14-гидроксикларитромицина, вещества, который in vitro по активности в отношении H.influenzae равен эритромицину. Была выдвинута гипотеза, что между кларитромицином и его метаболитом, 14-гидроксикларитромицином, существует синергизм в отношении гемофильной палочки, и поэтому in vivo активность кларитромицина выше, чем in vitro. Однако эта гипотеза основана на данных одного исследования [26], результаты которого при тщательном изучении служат слабым доказательством утверждения о повышенной активности. Синергизм наблюдался в отношении только 50% исследованных штаммов H.influenzae.
Кроме того, кривые динамики гибели микроорганизмов, приведенные для поддержки концепции синергизма, далеки от истины. Эти кривые показывают, что кларитромицин (0,5 мг/л) в комбинации с 14-гидроксикларитромицином (0,5 мг/л) быстрее вызывал гибель микроорганизмов, чем только кларитромицин (0,5 мг/л) или только 14-гидроксикларитромицин (0,5 мг/л). Не были представлены кривые гибели микроорганизмов от кларитромицина или 14-гидроксикларитромицина в концентрации 1 мг/л, поэтому невозможно определить, отражают ли полученные результаты синергизм или аддитивное действие.
В последующих работах также не доказан синергизм между кларитромицином и его метаболитом. Сообщалось, что эффект двух компонентов в отношении H.influenzae носит аддитивный характер [27]. В то же время во второй публикации утверждалось, что кларитромицин в комбинации и 14-гидроксикларитромицином по активности занимает промежуточную позицию между кларитромицином и его метаболитом [28].
Влияние рН на активность макролидов
Активность кларитромицина и азитромицина уменьшается при снижении рН среды в результате увеличения их ионизации и превращения в неактивные формы [29,30].
Чувствительность кларитромицина и азитромицина к рН может иметь большое клиническое значение, так как рН содержимого среднего уха, бронхов и легочной ткани уменьшается во время (и в результате) инфекции. Например, у пациентов с острым средним отитом (ОСО) рН экссудата среднего уха составляет 6,5 [31]. Сходные значения рН характерны для эндобронхиального секрета при пневмонии [32].
Влияние рН на антимикробную активность макролидов показано in vitro в исследовании действия кларитромицина на H.influenzae [33]. В искусственных моделях легкого и экссудата среднего уха активность кларитромицина и его 14-гидроксиметаболита в отношении H.influenzae значительно уменьшалась при снижении рН с 7,2 до 6,4. Активность контрольного антибиотика, амоксициллина/клавуланата при снижении рН не изменялась.
Концентрация макролидов в сыворотке, тканях и внеклеточных жидкостях
Неоднократно сообщалось, что кларитромицин и азитромицин достигают высокой концентрации в тканях и респираторных секретах, что имеет большое клиническое значение. Приведенные ниже причины, однако, указывают на необходимость осторожного подхода к подобным утверждениям.
Ключевые фармакокинетические параметры эритромицина, кларитромицина и азитромицина приведены в табл.2 [2,3,34]. Пиковая концентрация эритромицина в сыворотке после его приема внутрь широко варьирует и зависит от лекарствен ной формы [35]. Пиковая концентрация кларитромицина и его 14-гидроксиметаболита в сыворотке ниже, чем у эритромицина (1,1 мг/л по сравнению с 2,9±0,8 мг/л соответственно) [2,3], а максимальная концентрация азитромицина в сыворотке составляет всего 0,62 мг/л [34].
При сравнении данных табл.1 и 2 следует, что Сmax эритромицина, кларитромицина и азитромицина ниже МПК90 для некоторых значимых возбудителей инфекций дыхательных путей, включая эритромицинорезистентные пневмококки и H.influenzae.
Таблица 2. Средние фармакокинетические показатели макролидных антибиотиков при многократном приеме у пациентов без иммунной недостаточности [2, 3, 35]
|
* Эритромицин – 250 мг 4 раза в день, 5 дней.
** Кларитромицин – 250 мг 2 раза в день, 7 доз.
# Азитромицин – 500 мг 2 раза в день в первый день, затем 500 мг в день в течение 5 дней.
## 24–48 ч –постантибиотический эффект.
» ПФК0–8
Сокращения: Сmax – пиковая концентрация; Тmax – максимальная продолжительность действия; Т1/2 – период полувыведения; ПФК – площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время».
Показано, что концентрация кларитромицина и азитромицина, создаваемая в различных тканях, в частности в миндалинах, легких, предстательной железе и в других половых органах, превышает таковую у эритромицина, а также значительно превосходит концентрацию указанных антибиотиков в сыворотке [34,36,37]. Высокая концентрация кларитромицина и азитромицина в тканях, однако, имеет весьма ограниченное клиническое значение [38]. Их концентрация была получена в гомогенизатах цельных тканей, состоявших в основном из внутриклеточного материала, а их высокий уровень обусловливался высокой концентрацией внутри клеток.
Высокая концентрация антибиотика внутри клеток имеет значение только для внутриклеточных микроорганизмов и абсолютно бесполезна при внеклеточных возбудителях, в том числе основных патогенов дыхательных путей — S.pneumoniae и H.influenzae [39,40]. Для внеклеточных возбудителей ключевым фактором эффективности является концентрация антибиотика в интерстициальной жидкости, которая находится в динамическом равновесии с концентрацией в сыворотке, и в случае макролидов является низкой [2,3,34].
Эффективность макролидов в отношении внеклеточных патогенов зависит от внеклеточной концентрации антибиотика и степени чувствительности к нему микроорганизмов. Время, в течение которого концентрация свободного внеклеточного антибиотика превышает значение МПК, является основным фактором, определяющим эффективность макролидов [41].
Высокая внутриклеточная концентрация кларитромицина и азитромицина обусловлена рН-зависимым балансом между ионизированными и неионизированными молекулами [42]. Молекулы макролидных антибиотиков диффундируют через клеточные мембраны в неионизированной, микробиологически активной форме, и при достижении равновесия концентрация неионизированных молекул одинакова как внутри, так и снаружи клеток.
Как правило, внутриклеточное значение рН ниже, чем во внеклеточной среде, поэтому ионизация внутри клеток выше. В результате антибиотик накапливается внутри клеток в ионизированной форме, которая не способна диффундировать и является неактивной. Количество активного антибиотика во внеклеточной жидкости падает до сравнительно низкого уровня.
Концентрация в выстилающих эпителий жидкостях
Выстилающая эпителий жидкость (ВЭЖ) представляет собой комплекс биологических жидкостей и клеток воспаления, которая омывает терминальные бронхиолы и альвеолы [43]. Считается, что кларитромицин достигает сравнительно высокой (20-70 мг/л) концентрации в этой жидкости [44,45]. Однако определение концентрации в ВЭЖ сопряжено с целым рядом проблем, и, вероятно, истинная концентрация кларитромицина значительно ниже.
Основная трудность при определении концентрации антибиотика в ВЭЖ заключается в том, что при использовании метода бронхоальвеолярного лаважа фагоциты, присутствующие в жидкости, помещаются в свободную от антибиотика среду. В этом случае в результате осмоса из фагоцитов быстро высвобождается находящийся в них любой антибиотик.
В одном из исследований in vitro было показано, что значительное количество многих антибиотиков, находящихся в фагоцитах, может быть выделено в окружающую жидкость в течение 20 мин [46]. Учитывая искусственный эффлюкс внутриклеточного антибиотика, вероятно, что приводимая концентрация кларитромицина в секреторной жидкости значительно преувеличена, а истинное значение слишком низкое, чтобы иметь терапевтическое значение.
В отличие от концентрации кларитромицина в ВЭЖ соответствующая концентрация азитромицина чрезвычайно низкая. В двух последних исследованиях, например, концентрация азитромицина была ниже разрешающей способности применявшегося метода [44,45]. По-видимому, это связано с более медленным высвобождением азитромицина из фагоцитов по сравнению с кларитромицином [47].
Концентрация в жидкости среднего уха
Сообщалось, что концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха (ЖСУ) превышает его уровень в плазме (3,0-8,3 мг/л и 0,7-3,4 мг/л соответственно) [48]. Однако проблемы, возникающие при определении концентрации антибиотиков в ВЭЖ, распространяются и на ЖСУ. В исследовании, в котором получена высокая концентрация кларитромицина, замораживали образцы ЖСУ при температуре -20 о С до определения концентрации антибиотиков. Это вызывало разрушение полиморфно-ядерных лейкоцитов, находившихся в ЖСУ, и высвобождение внутриклеточного антибиотика, что влияло на концентрацию свободного кларитромицина.
Таким образом, в настоящее время отсутствуют веские доказательства того, что концентрация кларитромицина в ЖСУ выше той, которую следовало бы ожидать в результате нормальной диффузии антибиотика из сыворотки.
Уровень азитромицина в ЖСУ исследовали Pukander и Rautianen [49]. Однако этой работе также присущи описанные недостатки: образцы жидкости хранились до исследования при очень низкой температуре и были «контаминированы» антибиотиком, освободившимся из разрушенных фагоцитов.
Доказательства того, что значительная часть азитромицина находится внутри фагоцитов, представлены в исследовании с экспериментальными моделями инфекций среднего уха [50]. В этом исследовании средняя концентрация азитромицина в промывных водах среднего уха составила 0,1 мг/л через 24 ч после инфицирования, когда еще отсутствовали признаки воспаления. Спустя 48-72 ч после развития воспаления и миграции фагоцитов в среднее ухо уровень азитромицина достиг 0,38-0,72 мг/л. Следует отметить, что на данном этапе приблизительно 75% антибиотика находилось внутри клеток, и концентрация в интерстициальной жидкости существенно не отличалась от показателей, зарегистрированных до развития воспаления (через 24 ч после инфицирования).
Направленный транспорт азитромицина: есть ли доказательства?
Хорошо известно, что азитромицин накапливается внутри фагоцитов [34], которые мигрируют в очаги инфекции и воспаления, где при определенных условиях они высвобождают азитромицин. В результате была выдвинута гипотеза, что фагоциты являются важным звеном в механизме целевой доставки азитромицина к участку инфекции [51]. Сопоставление фактов показывает, что эта гипотеза не соответствует действительности и что транспорт азитромицина с фагоцитами если и имеет, то очень незначительное клиническое значение.
Основной недостаток гипотезы направленной доставки состоит в том, что азитромицин обычно высвобождается из фагоцитов только при наличии очень низкой внеклеточной концентрации. В одной из работ по этой теме авторы ссылаются на «жадное удерживание азитромицина фагоцитами» [52], а в другом исследовании с альвеолярными макрофагами показано, что азитромицин продолжает накапливаться внутри клеток даже при снижении концентрации азитромицина в сыворотке ниже порога чувствительности использованной методики [46]. Упомянутые данные (низкие концентрации азитромицина в ВЭЖ, преимущественно внутриклеточное нахождение азитромицина в промывных водах среднего уха) также противоречат гипотезе направленного транспорта и высвобождения азитромицина в очагах инфекции.
В одном из исследований было показано, что фагоцитоз Staphylococcus aureus может существенно усилить высвобождение азитромицина из макрофагов (80% в течение 1 ч по сравнению с 20% при отсутствии бактериальных стимулов)[51]. Важность этой находки, однако, достаточно трудно оценить, поскольку в этом же исследовании обнаружено, что захват азитромицина макрофагами продолжается во время инкубации с S.aureus. Вероятно, большое количество или весь «добавочный» азитромицин, высвобождаемый из макрофагов при фагоцитозе, стремительно забирается обратно, и поэтому внеклеточная концентрация остается низкой.
Клинические данные об использовании новых макролидов при инфекциях дыхательных путей
Азитромицин и кларитромицин проявили клиническую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей [53,54]. В этих исследованиях оценка клинического эффекта основывалась на ослаблении проявлений клинических симптомов заболевания.
В сравнительных исследованиях лечения инфекций дыхательных путей, проанализированных Peters и соавт. [53], при использовании азитромицина клиническое излечение составило 36-80%, а клиническая эффективность (излечение и улучшение)- 92-100%. Авторы не смогли выявить каких-либо убедительных причин широкого варьирования частоты клинического излечения. Бактериологическая эффективность азитромицина в этих исследованиях составила 52-93%. В сравнительных исследованиях частота клинического излечения инфекций дыхательных путей при использовании азитромицина составила 74-95%, бактериологическая эрадикация — 87-100%. По результатам обзора четырех исследований (3 сравнительных и 1 несравнительного), проведенных McLinn [55] у детей с ОСО, общая эффективность (клиническая и бактериологическая) азитромицина варьировала в пределах 60,5-87,5%. В то же время в 16 контролируемых клинических исследованиях действия кларитромицина при инфекциях дыхательных путей, в которых оценивалась микробиологическая эффективность, частота эрадикации H.influenzae была на уровне 54,5-100% [54].
Однако в некоторых публикациях результатов клинических исследованиях утверждалось, что новые макролиды имеют ограниченную эффективность при инфекциях дыхательных путей.
По данным клинических исследований внебольничных пневмоний, до появления антибиотикорезистентных штаммов S.pneumoniae макролиды обладали высокой активностью, и в рекомендациях Американского торакального общества, опубликованных в 1993 г., они предлагались в качестве терапии выбора у пациентов с внебольничной пневмонией, не имеющих сопутствующих заболеваний [56].
Woodhead проанализировал руководства по лечению внебольничных пневмоний в четырех европейских странах [57]. Американское общество по инфекционным заболеваниям (Infectious Diseases Society of America) недавно выпустило рекомендации по антибиотикотерапии внебольничных пневмоний у взрослых пациентов без иммунной недостаточности [58]. Рекомендации зависят от того, был ли выделен возбудитель. Для амбулаторных больных с неустановленной этиологией, нуждающихся в антибактериальной терапии, предлагается использовать или макролид, или фторхинолон с хорошей активностью против S.pneumoniae, или доксициклин. Однако в некоторых регионах пенициллинорезистентные штаммы S.pneumoniae часто являются устойчивыми к макролидам. Более того, в некоторых регионах устойчивость к макролидам имеет большую распространенность, чем резистентность к пенициллину. Поэтому эти препараты должны с осторожностью назначаться при эмпирической терапии.
Для госпитализированных пациентов рекомендуется использовать бета-лактамный антибиотик или его комбинацию с макролидом или фторхинолоном с хорошей антипневмококковой активностью. Если инфекция вызвана пенициллиночувствительным или умеренно резистентным S.pneumoniae (МПК
Эритромицин нашел свое место в лечении инфекций дыхательных путей, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями, такими, как микоплазмы, легионеллы и хламидии. Новые макролиды также широко используются для лечения инфекций дыхательных путей в соответствии с гипотезой об их уникальной способности проникать в ткани и более высокой in vitro активностью против H.influenzae.
Несмотря на то, что в рекомендациях Американского торакального общества и в более современных руководствах Американского общества по инфекционным заболеваниям макролиды рекомендуются для эмпирического лечения внебольничной пневмонии, их эффективность как препаратов выбора или альтернативы для монотерапии является сомнительной.
Во многих странах получили распространение макролидорезистентные штаммы S.pneumoniae Видимо, целесообразно назначать макролиды только при отсутствии подозрения на пневмококковую этиологию, когда наиболее вероятным возбудителем инфекции являются внутриклеточные микроорганизмы. Кроме того, макролиды имеют сравнительно низкую природную активность в отношении H.influenzae, которая уменьшается при снижении рН среды, наблюдаемой в дыхательных путях при инфекции. Несмотря на то, что макролиды накапливаются внутри клеток, у многих из них создается низкая концентрация в интерстициальной жидкости, где локализуются основные возбудители инфекций дыхательных путей.
1. Bryskier A., Agouridas C., Gasc J.C. Classification of macrolide antibiotics. In: Bryskier A., Butzler J.P., Neu H.C., Tulkens M.P., eds. Macrolides: chemistry, pharmacology and clinical use. Oxford, England: Blackwell 1993: 5-66.
2. Bahal N., Nahata M.C. The new macrolide antibiotics: azithromycin, clarithromycin, dirithromycin, and roxithromycin. Ann Pharmacother 1992; 26: 46-55.
3. Kanatani M.S., Gugliemo B.J. The new macrolides azithromycin and clarithromycin. West J Med 1994;160:31-7.
4. Zuckerman J.M., Kaye K.M. The new macrolides: azithromycin and clarithromycin. Infect Dis Clin North Am 1995;9:731-45.
5. American Thoracic Society. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-26.
6. British Thoracic Society. Guidelines for the management of commnity-acquired pneumonia in adults admitted to hospital. Br J Hosp Med 1993;49:346-50.
7. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997;53:973-1004.
8. Ednie L.M., Visalli M.A., Jacobs M.R., et al. Comparative activities of clarithromycin, erythromycin and azithromycin against penicillin-susceptible and penicillin-resistant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1950-2.
9. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995;108(Suppl):43S-52S.
10. Centers for Diseases Control and Prevention: Drug resistant S.pneumoniae — Kentucky and Tennessee, MMWR 1994;43:23.
11. Seppala H., Nissinen A., Jarvinen H., et al. Resistance to erythromycin in group A streptococci. N Engl J Med 1992;326:292.
12. Breiman R.F., Butler J.C., Tenover F.C., et al. Emergence of drug-resistant pneumococcal infections in the United States. JAMA 1994;271:1831-5.
13. Doern G.V., Brueggemann, Holley H.P., et al. Antimicrobial resistance of S.pneumoniae recovered from outpatients in the US during the winter months of 1994 to 1995: results of a 30-center national surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1208-12.
14. Barry A.L., Fuchs P.C., Brown S.D. Macrolide resistance among Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes isolates from out-patients in the USA. J Antimicrob Chemother 1997;40:139-40.
15. Marchese A., Debbia E., Pesce A., Schito G.C. Comparative activities of amoxycillin and 10 other oral drugs against penicillin-susceptible and resistant S.pneumoniae strains recently isolated in Italy. Clin Microbiol Infect 1998;4:170-3.
16. Linares J., Tubau F. Meningitis pneumococcica y cefalosporinas de tercera generacion. Enferm Infect Microbiol Clin 1996;14:1-6.
17. Martinez Martinez L., Lopez-Hernandez I., Pascual A. et al. Resistance of S.pneumoniae to penicillin, erythromycin and third generation cephalosporins in Seville, Southern Spain. Clin Microbiol Infect 1997;3:382-5.
18. Felmingham D., Gruneberg R.N. Comparative in vitro activity of 16 antimicrobials against 5442 community-acquired, lower respiratory tract pathogens: The Alexander Project 1997. 36th IDSA, Denver;1998: Absract no 198 [Fr].
19. Nakae M., Murai T., Kaneko Y., et al. Drug resistance in S.pyogenes isolated in Japan (1974-1975). Antimicrob Agents Chemother 1977;12:427-8.
20. Fujita K., Murono K., Yoshikawa M., et al. Decline of erythromycin resistance of group A streptococci in Japan. Pediatr Infect Dis 1994;13:1075-8.
21. Seppala H., Klaukka T., Vuopio-Varkila J., et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997;337:441-6.
22. Perez-Trallero E., Urbiena M., Montes M., Ayestaran I., et al. Emergence of S.pyogenes strains resistant to erythromycin in Gipuzkoa, Spain. Eur J Clin Microbiol Dis 1998;17:25-31.
23. Cornaglia G., Ligozzi M., Mazzariol A et al. Rapid increase of resistance to erythromycin and clindamycin in S.pyogenes in Italy, 1993-1995. Emerg Infect Dis 1996;2:339-43.
24. Borzani M., De Luca M., Varotto F. A survey of susceptibility to erythromycin amongst S.pyogenes isolates in Italy. J Antimicrob Chemother 1997;40:457-8.
25. Cocuzza C.E., Mattina R., Mazzariol A., et al. High incidence of erythromycin-resistant S.pyogenes in Monza (Northern Italy) in untreated children with symptoms of acute pharyngotonsillitis: an epidemiological and molecular study. Microbiol Drug Res 1997;3:371-8.
26. Hardy D.J., Swanson R.N., Rode R.A., et al. Enhancement of the in vitro and in vivo activities of clarithromycin against H.influenzae by 14-hydroxy-clarithromycin its major metabolite in humans. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1407-13.
27. Olsson Liljequist B., Hoffman B.M. In vitro activity of clarithromycin combined with its 14-hydroxy-metabolite A-62671 against Haemophilus influenzae J Antimicrob Chemother 1991;27(Suppl A):11-7.
28. Jorgensen J.H., Maher L.A., Howell A.W. Activity of clarithromycin and its principal human metabolite against H.influenzae Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1524-6.
29. Haight T.H., Finland M. The antibacterial action of erythromycin. Proc Soc Exp Biol Med 1952;81:175-83.
30. Schlossberg D. Azithromycin and clarithromycin. Med Clin North Am 1995;79:803-15.
31. Jossart G.H., Erdman G.R., Steury J.C., et al. Effects of pH and protein binding on middle ear antimicrobial drug penetration may explain acute otitis media treatment failures. In: Lim D.J., Bluestone C.D., Klein J.O., Nelson J.D., Orga P.L., eds. Recent Advances in Otitis Media. Proceedings of the Fifth International Symposium.Fort Lauderdale: Decker Periodicаls,1991:446-9.
32. Bodem C.R., Lampton L.M., Miller D.P., Everett E.D. Endobronchial pH. Relevance to aminoglycoside activity in Gram-negative bacillary pneumoniae. Am Rev Respir Dis 1983;127:39-41.
33. Garrison M.W., Malone C.L., Eiland J., et al. Influence of pH on the antimicrobial activity of clarithromycin and 14-hydroxyclarithromycin against H.influenzae using an in vitro pharmacodynamic model. Diagn Mocrobiol Infect Dis 1997;27:139-45.
34. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissue. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82.
35. Washington J.M., Wilson W.R. Erythromycin: a microbial and clinical perspective after 30 years of clinical use. Mayo Clin Proc 1985;60:189-203.
36. Kohno Y., Ohta K., Suwa K., et al. Autobacteriographic studies of clarithromycin and erythromycin in mice. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:562-7.
37. Krohn K. Gynaecological tissue levels of azithromycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-8.
38. Craig W.A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing in mice and men. Clin Infect Dis 1998;26:1-12.
39. Barza M., Cuchural G. General principles of antibiotic tissue penetration. J Antimicrob Chemother 1985;15 (Suppl A):59-75.
40. Ryan D.M., Cars O. A problem in the interpretation of beta-lactam antibiotic levels in tissues. J Antimicrob Chemother 1982;12:281-4.
41. Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides and streptogramins: effect on extracellular pathogens. Clin Inf Dis 1998;27:28-32.
42. Barza M. Approaches to the measurement of antibiotic concentrations in tissues. Res Clin Forums 1990;12:15-22.
43. Honeybourne D., Baldwin D.R. The site concentration of antimicrobial agents in the lung. J Antimicrob Chemother 1992;30:249-60.
44. Conte J.E., Golden J., Duncan S., et al. Single dose intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin and cefuroxime in volunteer subjects. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1617-22.
45. Patel K.B., Xuan D., Tessier P.R., et al. Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and azithromycin. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2375-9.
46. Johnson J.D., Hand W.L., Francis J.B., King Thompson N., Corwin R.W. Antibiotic uptake by alveolar macrophages. J Lab Clin Med 1980;95:429-39.
47. Panteix G., Guillaumond B., Harf R., et al. In vitro concentration of azithromycin in human phagocytic cells. J Antimicrob Chemother 1993;31 (Suppl E):1-4.
48. Gan V.N., Mccarty J.M., Chu S.Y., et al. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16:39-43.
49. Pukander J., Rautianen M. Penetration of azithromycin into middle ear effusions in acute and secretory otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1996;37 (Suppl C):53-61.
50. Girard A.E., Comochowski C.R., Faiella J.A. Correlation of increased azithromycin concentrations with phagocytic infiltration into sites of localised infection. J Antimicrob Chemother 1996;37 (Suppl C):9-19.
51. Gladue R.P., Bright G.M., Isaacson R.E., Newborn M.F. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP 62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82.
52. Schentag J.J., Ballow C.H. Tissue directed pharmacokinetics. Am J Med 1991;91(Suppl A):5-11.
53. Peters D.H., Friedel H.A., McTavish D. Azithromycin. A rexiew of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drug 1992;44:750-799.
54. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997;53:973-1004.
55. McLinn S. Double blind and open label studies of azithromycin in management of acute otitis media in children: a review. Pediatr Inf Dis J 1995;14 (Suppl):S62-6.
56. Niedermann M.S., Bass J.B., Campbell G.D., et al. Guidelines for the initial management of adults with community acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-26.
57. Woodhead M. Community acquired pneumonia guidelines — An international comparison. Chest 1998;113 (Suppl 3):183S-7S.
58. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., File T.M. Community-acquired pneumonia in adults: Guidelines for management. Clin Infect Dis 1998;26:811-38.
59. Rello J. Prescriptions of macrolides in community-acquired pneumonia. Chest 1998;113:1155-8.
60. Fogarty C. Bacteriostatic treatment failure with azithromycin in community-acquired pneumococcal pneumonia: a report of 3 patients infected with erythromycin-resistant and penicillin- and cephalosporin-nonsusceptible strains treated successfully with levofloxacin. ICAAC 1998, San Diego: Abstract L 102.
61. Ortqvist A., Valtonen M., Cars O., et al. Oral empiric treatment of community-acquired pneumonia. Chest 1996;110:1499-506.
62. Edelstein P.H. Antimicrobial chemotherapy for Legionnaires- disease: Time for a change. Ann Intern Med 1998;129:328-30.
63. Beghi G., BerniF., Carratu L., et al. Efficacy and tolerability of azithromycin versus amoxicillin/clavulanic acid in acute purulent exacerbation of chronic bronchitis. J Chemother 1995;7:146-52.
64. Davies B.I., Maesen F.P.V., Gubbelmans R. Azithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis: an open clinical, microbiological and pharmacokinetic study. J Antimicrob Chemother 1989;23:743-51.
65. Ginsburg C.M., Eichenwald H.F. Erythromycin: a review of its uses in pediatric practice. J Pediatr 1976;89:872-84.
66. Mohs E., Rodriguez-Solares E., Rivas E., El Hoshy Z. A comparative study of azithromycin and amoxicillin in paediatric patients with acute otitis media. J Antimicrob Chemother 1993;31 (Suppl E):73-9.
67. Schaad U.B. Multicentre evaluation of azithromycin in comparison with co-amoxyclav for the treatment of acute otitis media in children. J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):81-8.
68. Fasola E.L., Bajaksouzian S., Appelbaum P.C., Jacobs M.R. Variation in erythromycin and clindamycin susceptibilities of Streptococcus pneumoniae by four test methods. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:129-34.
69. Dagan R., Piglansky L., Yagupsky P., et al. Bacteriologic response in acute otitis media: comparison between azithromycin, cefaclor and amoxicillin. ICAAC 1997, Toronto: Abstract K 103.
70. Dagan R., Leibovitz E., Jacobs M., et al. Bacteriologic response to acute otitis media caused by H.Influenzae treated with azithromycin. ICAAC 1997, Toronto: Abstract K 102.
71. Dagan R., Leibovitz E., Greenberg D., et al. Early eradication of pathogens from middle ear fluid during antibiotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776-82.
72. Brook I., Gober A.E. Microbiology of persistent otitis media. ICAAC 1998, San Diego: Abstract MN 35.
73. Sundberg L., Cederberg A. Penetration of clarithromycin and its 14-hydroxy-metabolite into middle ear effusion in children with secretory otitis media. J Antimicrob Chemother 1994;33:299-307.
74. Hamill J. Multicentre evaluation of azithromycin and penicillin — in the treatment of acute streptococcal pharyngitis and tonsillitis in children. J Antimicrob Chemother 1993;31 (Suppl E):89-94.
75. Carbon C., Hotton J.M., Pepin L.F., et al. Economic analysis of antibiotic regimens used in the treatment of pharyngitis: a prospective comparison of azithromycin versus roxithromycin. J Antimicrob Chemother 1996;37 (Suppl C):151-61.
76. Schaad U.B., Heynen G. Evaluation of the efficacy, safety and toleration of azithromycin vs penicillin — in the treatment of acute streptococcal pharyngitis in children: results of a multicenter, open comparative study. Pediatr Infect Dis J 196;15:791-5.
77. Pacifico L., Scopetti F., Ranucci A., et al. Comparative efficacy and safety of 3-day azithromycin and 10-day penicillin — treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in children. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1005-8.
источник