Гидроксамовая проба на левомицетин

Леводопа: L-3-(3’,4’-диоксифенил)-2-аминопропионовая кислота

Метилдопа: L-3-(3’,4’-диоксифенил)-2-митиламинопропионовая кислота сесквигидрат

леводопа – белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, мало растворим в воде, не растворим в этаноле, хлороформе и эфире. Плохая растворимость в воде – следствие существования в виде прочных внутренних солей.

метилдофа – белый или желтовато-белый кристаллический порошок или кусочки без запаха, растворим в воде и спирте, трудно в эфире, очень легко растворим в соляной кислоте.

Изомерия оба препарата левовращающие изомеры.

Обусловлены наличием функциональных групп:

2. Первичная алифатическая аминогруппа.

3. Карбоксильная группа.
Лекарственные вещества проявляют свойства фенолов и

алифатических α-аминокислот.
Как аминокислоты проявляют амфотерные свойства:

1. слабые кислотные свойства за счет карбоксильной группы и двух фенольных гилроксилов, растворяются в щелочах, образуя тринатриевые соли:

И в гидрокарбонатах щелочных металлов, образуя мононатриевую соль только по карбоксильной группе.

1. основные свойства обусловлены первичной алифатической амино-группой, растворяются в кислотах:

Подлинность (согласно ФС МФ III)
1. ИК-спектр. Сравнивают со спектром сравнения или со спектром, полученным со стандартным образцом ЛВ.

Особенность – при возможности проведения СФМ в ИК-области, химические реакции не проводят

[α_D 20 ]= от -160 0 до -167 0 (леводопа) , [α_D 20 ] = от -25 0 до -28 0 (метилдопа)

ЛВ можно отличить друг от друга по физическим константам.
Реакции подлинности (общие)

1. Реакции на пирокатехиновый фрагмент

1. ФСРеакция комплексообразования с железа (III) хлоридом (на фенольные гидроксилы пирокатехинового фрагмента), появляется зелёное окрашивание. При добавлении гексаметилентетрамина (метенамина) зелёное окрашивание переходит в сине-фиолетовое.

1. реакции окисления пирокатехинового ядра до о-хинона:

Аминокислотный остаток тоже окисляется по общим правилам окисления аминокислот.

Например. В случае мягкого окисления аминокислоты с нитритом натрия в кислой среде образуют желто-оранжевое окрашивание. Если затем добавить гидроксид натрия, то образуется темно-красное:

2. Реакции на аминокислотный фрагмент

3) ФС Реакция с нингидрином «нингидриновая проба» — для всех аминокислот (см. «Алифатические аминокислоты»). При нагревании появляется сине-фиолетовое окрашивание.

4) Реакция комплексообразования с солями меди (II) в щелочной среде – аналогично алифатическим аминокислотам:

1. ФС МФ III Реакция отличия леводопы и метилдопы – реакция с 4-нитробензоил-хлоридомв среде пиридина.

Леводопа: фиолетовое окрашивание, которое при кипячении переходит в бледно-желтое, а при добавлении карбоната натрия опять в фиолетовое.

Метилдопа: оранжевое или янтарное окрашивание.


Чистота

1. Определяют в пределах эталона общие примеси (сульфатная зола, тяжёлые металлы).
2. кислотность (по метиловому красному)
3. вода (титрование реактивом Фишера)
4. примесь 3-о-метилпроизводных методом ТСХ

Количественное определение:

1.ФС – кислотно-основное титрование (ацидиметрия) в среде неводного (протогенного) растворителя.
Протогенные растворители:

для леводопы — лед. уксусная кислота СН₃СООН+НСООН безводн.;

для метилдопы — лед. уксусная кислота СН₃СООН+диоксан.

Индикатор — кристаллический фиолетовый.

ClO₄ —

1. ФССФМ-метод в УФ-области за счет наличия максимумов поглощения в УФ-спектре. Метод используют в анализе лекарственных препаратов заводского производства (для таблеток, капсул).

1. Формольное титрование по Сёренсону (алкалиметрия после взаимодействия с формальдегидом). Для блокирования аминогруппы предварительно добавляют формальдегид, образуется устойчивое метиленовое производное, усиливаются кислотные свойства аминокислоты. Индикатор – нейтральный красный

4.Поляриметрия за счет наличия ассиметрического атома углерода.

5. ФЭК по цветным реакциям

6. Метод Кьельдаля
Хранение: по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, а леводопу – в прохладном, темном месте, вдали от прямого света (т.к. легко окисляются).

Леводопа— антипаркинсоническое средство, назначают при болезни Паркинсона и паркинсонизме.

Метилдопа — гипотензивное средство, для лечения гипертонии.

Леводопа при введении в организм проникает через ГЭБ, декарбоксилируется и превращается в дофамин, восполняя его недостаток в ЦНС, который наблюдается при болезни Паркинсона. Таким образом, леводопа – это предшественник БАВ дофамина. Сам дофамин через ГЭБ не проникает и для этой цели не применяется.

Метилдофа – гипотензивное средство при введении в организм проникает через ГЭБ в ЦНС и превращается сначала в α-метилдофамин, а затем в α-метилнорадреналин, который, стимулируя центральные α₂-адренорецепторы, уменьшает поток симпатических импульсов из ЦНС и снижает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, что приводит к снижению АД.

ЛВ группы относятся к β-адреноблокаторам (пропранолола гидрохлорид, атенолол, тимолола мелеат). Они содержат гидроксиаминопропанольную группу.

Пропранолола гидрохлорид Propranolol Hydrochloride (МНН)

Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Растворим в воде и спирте, не растворим в эфире и бензоле. Растворение в воде сопровождается появлением опалесценции или мути, исчезающих при подкислении раствора 2-3 каплями минеральной кислоты.

Подлинность

1. УФ-спектр поглощения. Раствор имеет максимумы поглощения при длине волны 290 нм (λ_mах=290 нм), 306 и 319.

1. ИК-спектр в области 2000-400 см-1. Полосы поглощения должны полностью совпадать по длинне волны и интенсивности с прилагаемым к НД (ФС) рисунком спектра.
2. Т°пл

1. ФС Реакция на кислотно-основные свойства

ЛВ — соль, поэтому можно вытеснить слабое органическое основаниев виде белого осадка сильным основанием гидроксидом натрия.

Основание извлекают эфиром и отгоняют эфир на водяной бане.

Определяют Т°пл основания анаприлина(пропронолола) (92°-97°).

Чистота

1. рН 5,0-6,0 потенциометрически.
2. Прозрачность и цветность раствора, так как возможны процессы гидролиза солей с выделением оснований (помутнение) и окисление по вторичному спиртовому гидроксилу (изменение окраски).

1.ФС КОТ в среде протогенного растворителя: ледяной уксусной кислоты и диацетата ртути. Индикатор – кристаллический фиолетовый (до голубого) или потенциометрически со стеклянным индик. электродом.

2. ФС СФМ в УФ-области–раствор для инъекций.

3. Алкалиметрия по связанной хлороводородной кислоте.

4. Аргентометрия по хлорид-иону (см. новокаин, эфедрин, изадрин)
Хранение: список Б, ХУТ, в защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Применение: бета 1– адреноблокатор длительного действия. Антиангинальное, гипотензивное и антиаримтмическое при гипертонической болезни и аритмии.

источник

Латинские, русские и химические названия, а также строение и физические свойства ЛС, производных нитрофениалкиламинов представлены в таблице 1 [4,14,15,17,20].

Таблица 1 Строение и физические свойства лекарственных средств, производных нитрофениалкиламинов

Chloramphenicol — хлорамфеникол (Левомицетин)

Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 149-1530 С. Удельное вращение от +18 до +210 (5%-ный раствор в этаноле).

Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в этилацетате, нерастворим в хлороформе.

Chloramphenicol Stearate — хлорамфеникола стеарат

Белый с желтоватым оттенком порошок, практически без запаха и вкуса. Температура плавления 88-900 С. Удельное вращение от +15 до +200 (5%-ный раствор в этаноле).

Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе и ацетоне с образованием мутных растворов.

Chloramphenicol Sodium Succinate — хлорамфеникола натрия сукцинат

D-(-)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 3-сукцинат натрия

Порошок белого или с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Удельное вращение от +5 до +80 (5%-ный раствор в этаноле).

Легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

1. Общей реакцией для левомицетина и его эфиров является реакция гидролитического расщепление в щелочной среде при нагревании (щелочное разложение). Реакция основана на образовании аци-соли по ароматической нитро-группе, гидролитическом расщеплении и восстановительной минерализации [1,2,4,10,15,17].

Реакция идёт в несколько стадий. При нагревании препарата со щелочью образуется желтое окрашивание, при дальнейшем нагревании, переходит в красно-оранжевый цвет (аци-соль). При кипячении окрашивание усиливается до кирпично-красного (азо-соединение) и выделяется аммиак. Его определяют по запаху или посинению красной лакмусовой бумаги. После отделения осадка в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяют хлорид-ион реакцией осаждения с раствором серебра нитрата.

Образовавшееся азо-соединение можно объяснить диспропорционированием молекулы левомицетина. При этом спиртовые гидроксилы окисляются, а нитрогруппа восстанавливается.

Эта реакция специфична и доказывает многие характерные особенности структуры левомицетина:

— нитрофенильный радикал — по образованию азобензойной кислоты;

— ковалентно-связанный хлор — по образованию натрия хлорида и обнаружению хлорид-иона реакцией с нитратом серебра;

— наличие амидной группы — по образованию аммиака.

2. Реакция образования азокрасителя после восстановления нитрогруппы цинковой пылью в кислой среде при нагревании (Zn в H2SO4 или НСL конц.) до первичной ароматической аминогруппы. Одновременно с восстановлением идет легкая минерализация (дегалогенирование — отщепляются атомы хлора) [1,2,4,10,15].

После диазотирования нитритом натрия в среде НСLразв. соль диазония сочетают:

1) по ФС в щелочной среде с в-нафтолом, образуется азокраситель (красное окрашивание) [17,18,19];

2) в кислой среде с N-фенил-в-нафтиламином оранжево-красное окрашивание

Возможна капельная реакция образования азокрасителя после частичного восстановления нитрогруппы до нитрозогруппы цинковой пылью в среде кальция хлорида при нагревании. В качестве азосоставляющей используют б-нафтиламин в уксуснокислой среде (фиолетовое окрашивание).

3. Реакция образования основания Шиффа. После последовательного гидрирования (Zn в H2SO4 или НСL конц.) первичную ароматическую аминогруппу определяют с п-диметиламинобензальдегидом конденсацией. Образуется основание Шиффа ярко-оранжевого цвета [1,2,15].

4. Реакция с меди (II) сульфатом в щелочной среде гидроксида натрия.

Обусловлена слабыми кислотными свойствами спиртового гидроксила в сочетании с аминогруппой. Левомицетин образует окрашенный растворимый комплекс с солями тяжелых металлов аналогично эфедрину [1,2,15].

Образующееся комплексное соединение извлекается в слой н-бутанола, окрашивая его в сине-фиолетовый цвет.

Возможен вариант комплексообразования за счёт двух спиртовых гидроксилов:

ИК-спектр: сравнивают со спектром сравнения или со спектром, полученным со стандартным образцом лекарственного вещества (см. рис.2) [9,14,15,17,20].

6. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Показатель времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора исследуемого вещества должен соответствовать времени удерживанию пика раствора стандартного образца [14,17,20].

7. УФ-спектр поглощения. 0,002% раствор (растворитель — вода) в области 220-400 нм имеет максимум поглощения лmах=278 нм и минимум поглощения лmin=237 нм (см. рис.3) [9,14,15,17,20].

Имеется множество вариантов оптических методов определения левомицетина в лекарственных формах [3,9,10,14,15].

Согласно литературным данным, левомицетин поглощает в ультрафиолетовой области от 205 до 400 нм.

Максимум светопоглощения находится при 278 — 280 нм.

Значительное место занимают колориметрические методы, основанные на различных специфических цветных реакциях. Чувствительность этих методов невысока и составляет 0,1 мг/см3 и более [3,9].

1. Реакция на стеариновую кислоту — кислотный гидролиз сложно-эфирной группы с образованием стеариновой кислоты и левомицетина. На поверхности всплывают маслянистые капли стеариновой кислоты, застывающие при охлаждении [1,2,4,10,15].

1. Реакция на остаток янтарной кислоты: с резорцином и концентрированной серной кислотой при нагревании кристаллов ЛВ появляется кирпично-красное окрашивание, при охлаждении, добавлении воды и гидроксида натрия до щелочной реакции образуется оранжевый раствор с зеленой флюоресценцией в УФ-свете [1,2,4,10,15]:

3. Реакции на катион-натрия [1,2,4,10,15]:

а) при внесении препарата в бесцветное пламя горелки — пламя окрашивается в желтый цвет;

б) реакция с цинкуранилацетатом с образованием желтых кристаллов, характерной формы:

Na+ + Zn[(UO2)3(CH3COO)8] + CH3COOH + 9Н20 >

источник

Куприметрический метод. Метод основан на свойстве хлорамфеникола образовывать с меди (II)сульфатом в щелочной среде устойчивые комплексные соединения.

Титрант раствор меди (II) сульфата (0,01 моль/л), индикатор ­мурексид. Проводят контрольный опыт, чтобы точнее определить переход окраски в точке эквивалентности.

Сначала идет образование растворимого в воде комплекса с избытком сульфата меди в щелочной среде. Образовавшийся комплекс отфильтровываем, на фильтре остается избыток сульфата меди в виде осадка гидроксида меди (щелочная среда).

Затем фильтрат обрабатывают серной кислотой, комплекс разрушается

Образовавшийся сульфат меди определяют йодометрически.

Сульфат меди выделяется в эквивалентном количестве, вступившем в реакцию с левомицетином. На 2 моль левомицетина – 1 моль сульфата меди

Индикатор: крахмал. Добавляют в конце титрования и титруют до исчезновения синего окрашивания.

Аргентометрический (вариант Фаянса) или меркуриметрический метод (после восстановительной минерализации ковалентно связанного хлора до хлорид-иона).

Минерализацию проводят кипячением с растворами натрия гидроксида и водорода пероксида.

R – CHCl₂2NaCl

Образовавшийся натрия хлорид титруют раствором серебра нитрата, либо раствором ртути (II) нитрата.

ФЭК по цветным реакциям, например по образованию азокрасителя.

Поляриметрия расчет по удельному вращению

Хранение: список Б, ХУТ из оранжевого стекла. Левомицетин относительно устойчив. Однако в водных растворах, под действием неблагоприятных факторов: солнечного света, температуры, солей тяжелых металлов, могут происходить реакции окисления, восстановления, конденсации, при этом образуются:

Применение: антибиотик широкого спектра действия.

Chloramphenicol Stearate (МНН) Leavomycetini Stearas (ЛН)

Описание: белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок практически без запаха и вкуса.

Растворимость: практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе и ацетоне с образованием мутных растворов.

1.Удельное вращение [α]_D20 = от +15˚ до +20˚ (5% раствор в 95% спирте). Растворение проводят при нагревании до 40˚, в случае необходимости фильтруют.

2. Температура плавления. 88—90˚С.

Помимо всех реакций, характерных для левомицетина, дает реакцию на стеариновую кислоту – реакция отличия левомицетина стеарата от левомицетина

ФС Реакция на стеариновую кислоту – кислотный гидролиз сложноэфирной группы с образованием стеариновой кислоты и левомицетина. На поверхности всплывают маслянистые капли стеариновой кислоты, застывающие при охлаждении.

стеариновая кислота

Гидроксамовая проба на сложно-эфирную группу.

хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк – в пределах эталона

В хлорамфеникола стеарате определяют свободную стеариновую кислоту (не более 3%) алкалиметрическим методом нейтрализации в спиртовой среде, индикатор — фенолфталеин:

— для субстанции – расчет по раствору стандартного образца Содержание левомицетина в препарате должно быть не менее 51,0% и не более 55,0%.

— для таблеток – расчет по удельному показателю поглощения

2. Обратная алкалиметрия – омыление щелочью и титрование избытка гидроксида натрия соляной кислотой.

3. Все методы, применимые для левомицетина.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Этот эффект обусловлен активным левомицетином, который освобождается из сложного эфира при ферментативном гидролизе в ЖКТ после перорального приема. Основное его достоинство – отсутствие горького вкуса, что расширяет возможности его применения в педиатрии.

Формы выпуска: порошок, таб 0,25, гранулы, суспензия.

Левомицетина сукцинат растворимый

Хлорамфеникола натрия сукцинат (растворимый)

Chloramphenicol sodium succinate (МНН)

Laevomycetini succinas solubile (ЛН)

Описание: сухая пористая масса белая или с желтоватым оттенком, со слабым специфическим запахом, горького вкуса, гигроскопичен.

Растворимость: легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

источник

37. Амидная группа характерна для строения:

38. Одно из лекарственных веществ не дает азокрасителя:

В. Адреналина гидрохлорида

39. Образование арилметанового красителя характерно для:

Одно из лекарственных веществ не выпускается в виде соли.

41. Метод неводного титрования в среде протогенного растворителя применим для:

Д. Для всех вышеперечисленных

42. Гидроксамовая проба по двум функциональным группам возможна для:

43. В реакцию комплексообразования с солями меди вступают:

Д. Все вышеперечисленные лекарственные средства

44. Общими реакциями для лекарственных веществ, производных оксифенилалкиламинов и оксифенилалифатических аминокислот являются образование:

В. Арилметанового красителя

Г. Окрашенного комплекса с железа (III) хлоридом

Д. Все вышеперечисленные реакции

45. Левомицетин в определённых условиях даёт все реакции кроме одной:

А. Образование азокрасителя

Г. Образование арилметанового краителя

46. Одно из лекарственных веществ относится к синтетическим адреномиметикам:

Б. Норадреналина гидротартрат

47. Примесь адренолона в адреналине гидротартрате определяют методом:

48. Синтомицин — смесь D-(-)-трео- и L- (+)-трео — изомеров левомицетина — применяется как лекарственное средство:

А. Для наруж­ного применения в виде мазей

Б. В виде инъекционных растворов

49. Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик, выделенный из актино­мицетов это первое из нитросоединений, найденных в природе и первый из антибиотиков, полученных:

Б. Микробиологическим синтезом

50. Реакция окисления калия гексацианоферратом (III) с одновременным гидраминным расщеплением используется в анализе подлинности:

А. Адреналина гидротартрат

Дата добавления: 2016-10-06 ; просмотров: 433 | Нарушение авторских прав

источник

1) Метод неводного титрования (титрант — 0,1 М раствор хлорной кисло­ты) в среде безводной уксусной кислоты (ФС) [см. задачу № 21]. Индикатор -кристаллический фиолетовый.

2) Метод алкалиметрии (титрант 0,1 М раствор гидроксида натрия в присутствии органического растворителя для растворения выделяющегося ос­нования; индикатор — фенолфталеин).

3. Согласно ФС, кодеина фосфат в таблетках «Пенталгин» идентифици­руют с помощью метода ТСХ на пластинках в присутствии свидетелей. Систе­ма растворителей: ацетон — толуол — диэтиламин (19,5 : 5 : 0,5). После высуши­вания пластинку проявляют в УФ-свете. Также используют метод ГЖХ. Кодеи­на фосфат идентифицируют по времени удерживания.

Количественное содержание кодеина фосфата в данной лекарственной форме определяют методом ВЭЖХ. Расчет количества кодеина фосфата проводят по площадям пиков анализируемого и стандартного образцов.

1. Сульфокамфокаин представляет собой смесь сульфокамфорной кислоты и основания новокаина в соотношении 49,6 : 50,4.

В сухом виде смесь расплывается на воздухе, поэтому применяется в виде 10% водного раствора для инъекций.

Это прозрачная слегка желтоватая жидкость, рН 4,2-5,8.

В структуре сульфокамфокаина содержатся: сульфогруппа, кетогруппа, третичная аминогруппа, первичная ароматическая аминогруппа, сложноэфир-ная группа, ароматическое ядро.

2. Выбор реакций для подтверждения подлинности основывается на наличии перечисленных выше функциональных групп.

Сульфогруппу сульфокамфорной кислоты идентифицируют после мине­рализации с последующим воздействием концентрированной хлористоводо­родной кислотой. Образуется сульфат-ион, который обнаруживают с хлоридом бария.

Кетогруппа сульфокамфорной кислоты обнаруживается с помощью реак­ции взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином. Образуется желтый оса­док:

Новокаин обнаруживают с помощью реакций:

а) образования азокрасителя (на первичную ароматическую аминогруппу) [см. задачу № 9].

б) гидроксамовой пробы (на сложноэфирную группу). Возникает вишневое окрашивание:

в) образование основания Шиффа с альдегидами в присутствии конц. хлористоводородной кислоты (оранжевое окрашивание):

3. Количественное определение сульфокамфокаина проводят по основа­нию новокаина и кислоте сульфокамфорной.

Основание новокаина количественно определяют нитритометрическим методом. Титрант — 0,1 М раствор нитрита натрия, в присутствии хлористово­дородной кислоты, катализатор — бромид калия, индикатор — нейтральный красный. Титруют медленно и на холоду:

Кислоту сульфокамфорную определяют алкалиметрически в присутствии хлороформа. Выделяющееся основание новокаина растворяется в хлороформе и не мешает определению кислоты сульфокамфорной.

Кроме того, известны методики фотоколориметрического определения сульфокамфокаина в растворе для инъекций. С этой целью используются либо реакции образования азокрасителя или гидроксамата железа (определение ве­дется по новокаину), либо реакция образования гидразона желтого цвета с 2,4-динитрофенилгидразином (определение ведется по аниону кислоты сульфо­камфорной).

Салициловый эфир уксусной кислоты

Кислота ацетилсалициловая относится к ненаркотическим анальгетикам. Ацетилсалициловая кислота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее действие. Применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях, в качестве противоревматического средства, выпускается в виде таблеток по 0,25 и 0,5 г.

2. По химической структуре кислота ацетилсалициловая относится к производным фенолокислот, является сложным эфиром салициловой и уксусной кислот. По физическим свойствам ацетилсалициловая кислота представляет собой бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Кислота ацетилсалициловая мало растворима в воде, но легко растворима в растворах гидроксидов щелочных металлов, этаноле, хлороформе. Поскольку в молекуле лекарственного вещества присутствуют ароматическое кольцо, кислота ацетилсалициловая обладает способностью поглощать электромагнитное излучение и для анализа может быть использован метод УФ-спектрофотометрии.

3. Для испытания подлинности кислоты ацетилсалициловой используют реакцию гидролиза сложно-эфирной группы в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза:

При подкислении серной кислотой образуется белый кристаллический осадок салициловой кислоты и появляется запах уксусной кислоты:

Осадок отфильтровывают, а к фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту — образуется ук-сусноэтиловый эфир, обладающий характерным запахом фруктовой эссенции:

Салициловую кислоту, оставшуюся на фильтре, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью раствора хлорида железа (III) по образованию окрашивания. Окраска и состав образующихся комплексов непостоянны и зависят от соотношения лекарственного вещества и реактива, а также от pH среды. При pH 2–3 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилат железа (III), при pH 3–8 — красного цвета дисалицилат, а при pH 8–10 — желтого цвета трисалицилат:

При добавлении к раствору ацетилсалициловой кислоты концентриро­ванной серной кислоты ощущается запах уксусной кислоты. При прибавлении к полученному раствору формалина появляется розовое окрашивание (аурино­вый краситель):

Количественное определение ацетилсалициловой кислоты проводят, ис­пользуя метод нейтрализации 0,1 М раствором натрия гидроксида в предвари­тельно нейтрализованном по фенолфталеину этаноле до розовой окраски рас­твора:

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить также с использованием физико-химических методов (УФ-спектрофотометрия).

4. Промышленный способ получения кислоты аскорбиновой основан на синтезе из D-глюкозы, которую восстанавливают в D-сорбит каталитическим гидрированием. Важным этапом синтеза является процесс глубинного бактериохимического окисления (брожения) с помощью Acetobacter suboxydans D-сорбита до L-сорбозы:

При количественном определении ацетилсалициловой кислоты необхо­димо учитывать влияние димедрола и аскорбиновой кислоты. Все три компо­нента определяются в сумме методом алкалиметрии. Затем определяют содер­жание димедрола методом аргентометрии и аскорбиновой кислоты методом иодиметрии. Содержание ацетилсалициловой кислоты вычисляют по разнице объемов натрия гидроксида, серебра нитрата и иода:

KIO₃ + 5KI + 6HCl ¾® 3I₂ + 6KCl + 3H₂O

Если титрование проводится в навесках равной массы и титрованными растворами одинаковой концентрации, то содержание кислоты ацетилсалициловой (X) рассчитывают по формуле:

где: V₃ — объем 0,1 М раствора натрия гидроксида, мл;

V₂ — объем 0,1 М раствора серебра нитрата, мл;

V₁ — объем 0,1 М раствора иода, мл;

f₁ — фактор аскорбиновой кислоты;

f₂ — фактор ацетилсалициловой кислоты;

Р — общая масса лекарственной формы, г.

6. Кислоту ацетилсалициловую хранят в сухом месте в хорошо укупорен­ной таре. Во влажном воздухе постепенно гидролизуется с образованием ук­сусной и салициловой кислот. Салициловая кислота является специфической допустимой примесью. Содержание салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте определяют методом фотоколориметрии по реакции с 0,2% раствором железоаммониевых квасцов.

Камфора представляет собой белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок, или прессованные плитки с кристаллическим строением. Камфора обладает сильным характерным запахом. Практически нерастворима в воде, легко растворима в этаноле, очень легко в эфире, хлороформе, легко в жирных маслах. Камфора образует эвтектические смеси с ментолом, фенолом, тимолом, хлоралгидратом. Камфора образует сублимат, возгоняясь даже при комнатной температуре, флуоресцирует в УФ-свете.

2. По химической структуре камфора относится к бициклическим терпенам — производным углеводорода камфана. Ввиду наличия в молекуле камфоры двух асимметрических атомов углерода, существуют оптические изомеры d-, 1-и рацемическая камфора. Температура плавления, затвердевания, кипения и значение удельного вращения служат константами, подтверждающими подлинность камфоры. Также для идентификации камфоры используют цветные реакции с фурфуролом или бензальдегидом:

Наличие в молекуле камфоры кетогруппы обусловливает возможность проведения качественных реакций с образованием осадков или окрашенных продуктов:

2,4-динитрофенилгидразон камфоры имеет определенную температуру плавления, являющуюся константой и используемую для подтверждения подлинности камфоры.

Для количественного определения камфоры используют оксимный способ, основанный на взаимодействии камфоры с определенным количеством гидроксиламина гидрохлорида:

Нерастворимый в воде оксим определяют гравиметрическим методом или титруют выделившееся эквивалентное количество хлористоводородной кислоты.

Для испытания подлинности и количественного определения камфоры применяют также метод ГЖХ.

Хранят камфору в плотно укупоренных склянках оранжевого стекла в прохладном, защищенном от света месте, учитывая способность камфоры возгоняться.

Магния сульфат. Magnesii sulfas

Магния сульфат относится к седативным лекарственным средствам. При парантеральном введении в зависимости от дозы, может наблюдаться седатив-ный, снотворный или наркотический эффект. При пероральном применении магния сульфат оказывает послабляющее и желчегонное действие. При внутривенном введении 20-25% растворов — седативное, противосудорожное, спазмолитическое действие.

2. Магния сульфат — бесцветные призматические выветривающиеся кристаллы, легко растворим в воде и практическим нерастворим в этаноле.

3. Подлинность магния сульфата можно подтвердить по образованию нерастворимого в воде, но растворимого в уксусной кислоте осадка фосфата магния-аммония:

Наличие сульфат-иона обнаруживают по реакции с раствором бария хлорида, наблюдая образование белого осадка сульфата бария.

4. Количественное определение магния сульфата проводят прямым ком-плексонометрическим титрованием в среде аммиачного буферного раствора (индикатор — кислотный хром-черный). Титрант 0,05 М раствор трилона Б [см. задачу № 2].

5. Лекарственные средства для парантерального применения должны быть стерильными, практически свободными от видимых механических включений. Инъекционные растворы могут быть изотоничными, изогидричными и изоионичными в соответствии с требованиями нормативной документации.

Лекарственные средства для парантерального применения готовят в условиях, максимально предотвращающих загрязнение готового продукта микроорганизмами и посторонними веществами (асептические условия).

Растворы для инъекций и инфузий до стерилизации подвергаются полному химическому контролю. После стерилизации растворов проводят посерийный контроль по внешнему виду, значению рН, подлинности и количественному содержанию каждого ингредиента. От каждой серии отбирается 1 флакон. Контроль на стерильность и испытания на пирогенность растворов для инъекций и инфузий проводят согласно ГФ XI, а контроль на механические включения в соответствии с инструкцией, включающей первичный и вторичный контроль. Первичный контроль (до стерилизации) осуществляется после фильтро­вания и фасовки растворов (100% флаконов). Вторичному контролю подлежат все 100% флаконов, которые прошли стадию стерилизации.

Асептически приготовленные растворы просматривают только один раз после розлива или стерилизующего фильтрования.

Инъекционные растворы должны отвечать требованиям нормативной до­кументации по разделам: описание, подлинность, прозрачность, цветность, объем заполнения, механические включения, пирогенность, количественное определение.

По химической структуре дигитоксин относится к группе стероидных О-гликозидов (карденолиды). В медицинской практике дигитоксин применяют при сердечной недостаточности. Формы выпуска — таблетки по 0,0001 г и суппозитории по 0,000015 г. Особенностью дигитоксина является выраженный кумулятивный эффект. По фармакологическому действию относится к кардиото-ническим средствам.

2. Молекула дигитоксина состоит из агликона, имеющего стероидную структуру и являющегося производным циклопентанфенантрена, и сахарной части, связанных между собой гликозидной связью. Гликозидная связь является специфичной для данной группы соединений и представляет собой простую эфирную группировку. Сахарная часть в молекуле дигитоксина состоит из трех молекул D-дигитоксозы:

3. Дигитоксин представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, мало — в этаноле. Поскольку в молекуле дигитоксина присутствуют асимметрические атомы углерода подлинность препарата можно установить по значению удельного вращения. Объективную оценку подлинности позволяет сделать ИК-спектр. Возможно использование УФ-спектрофотометрии для идентификации и количественного определения дигитоксина.

Стероидный цикл в молекуле препарата обнаруживают по реакции Ли-бермана-Бурхардта. Образуется зеленое окрашивание. Пятичленный лактонный цикл открывают по реакции с нитропруссидом натрия в щелочной среде (реакция Легаля) — красное окрашивание, с раствором пикриновой кислоты (реакция Балье) дигитоксин образует оранжево-красное окрашивание:

Дигитоксин хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предотвращающей воздействие света и влаги, способствующих гидролитическому расщеплению.

Этиловый эфир ди-(4-оксикумаринил-3)-уксусной кислоты

Неодикумарин относится к группе препаратов антикоагулянтов непрямо­го действия и применяется для длительного снижения свертывания крови в целях профилактики и лечения тромбозов, тромбофлебитов, инсультов, инфарктов.

2. Неодикумарин очень мало растворим в воде, мало растворим в этаноле, растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов. Наличие хромофорных (кетогруппа, сопряженные двойные связи) и ауксохромных (гидроксильные группы) фрагментов позволяет использовать для анализа лекарственного вещества методы, основанные на поглощении электромагнитного излучения УФ-спектрофотометрию, фотоколориметрию. Подлинность и количественное содержание препарата можно также определить методами ВЭЖХ и ИК-спектроскопии. Так как неодикумарин имеет два спиртовых гидроксила, подлинность также можно установить по температуре плавления диацетата неодикумарина.

3.По химическому строению неодикумарин относится к производным 4-оксикумарина и содержит в своей структуре 2 гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4, связанные между собой метиленовой группой. Кумарин, в свою очередь включает лактонный цикл. При сплавлении со щелочью происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-иона, который с раствором хлорида железа (III) образует сине-фиолетовое окрашивание:

При нагревании с 0,1 М раствором натрия гидроксида лактонный цикл неодикумарина раскрывается с образованием фенола, который открывают по реакции получения азокрасителя.

После щелочного гидролиза образуется этанол, который открывают по образованию йодоформа.

4.Количественное определение неодикумарина выполняют гравиметрическим методом после образования диацетата неодикумарина:

Осадок отделяют и высушивают до постоянной массы. Содержание неодикумарина вычисляют по формуле:

где: g₂ — масса гравиметрической формы, г;

g₁ — масса неодикумарина, взятая на анализ, г;

F — гравиметрический фактор.

По эквивалентно выделившемуся количеству уксусной кислоты можно определить содержание неодикумарина методом нейтрализации (параллельно проводят контрольный опыт). Титрант — 0,1 М раствор натрия гидроксида. Ин-дикатор — фенолфталеин. Расчет содержания неодикумарина проводят по формуле:

где: V — объем 0,1 М раствора натрия гидроксида, пошедшего на титрование уксусной кислоты, мл;

V_k — объем титранта, пошедшего на титрование в контрольном опыте, мл;

а — масса неодикумарина, взятая на анализ, г.

Метод нейтрализации используют и для прямого титрования раствора неодикумарина в ацетоне:

В этом методе используют смешанный индикатор (метиловый красный и метиленовый синий). Содержание неодикумарина рассчитывают по формуле:

4. Неодикумарин хранят по списку А в плотно укупоренной таре темного стекла, в прохладном, защищенном от света месте, предотвращая разрушение препарата, связанное с разрывом лактонного цикла и гидролизом сложноэфир-ной группы.

2. Оба вещества являются производными алкилуреидов сульфокислот. Бутамид является и-метилпроизводным, а букарбан — п-аминопроизводным.

Показателями качества по НД являются физические свойства. Бутамид и букарбан представляют собой белые кристаллические вещества. Они практиче­ски нерастворимы в воде, растворимы или мало растворимы в этаноле. Ввиду наличия в молекулах сульфамидной группы, они проявляют кислотные свойст­ва и растворимы в растворах щелочей.

Для идентификации бутамида и букарбана используют ИК-спектроскопию. ИК-спектры лекарственных веществ в вазелиновом масле регистрируют в об­ласти 4000-650 см»1. Они должны соответствовать спектрам стандартных образ­цов.

Подлинность бутамида и букарбана можно установить методом УФ-сгтсктрофотометрии по расположению максимумов поглощения и по удельному показателю поглощения в 0,1 М растворе кислоты хлороводородной и 0,1 М растворе натрия гидроксида.

Так как лекарственные вещества являются производными мочевины, под­линность бутамида и букарбана устанавливают также с помощью групповых химических реакций

При нагревании бутамида в растворе гидроксида калия происходит гидро­лиз с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или по из­менению окраски лакмусовой бумаги:

Аналогичный химический процесс происходит при испытании в тех же ус­ловиях букарбана.

Реакция гидролиза происходит при кипячении бутамида или букарбана с кислотой серной разбавленной. Последующее добавление 30%-ного раствора гидроксида натрия приводит к выделению жирных капель аминов, имеющих характерный запах. После более продолжительного нагревания (10-30 мин) в присутствии 50%-ной серной кислоты (с обратным холодильником), последующего охлаждения и нейтрализации выделяется осадок сульфамида.

Наличие серы устанавливают после минерализации. Плав растворяют в кислоте хлороводородной и в фильтрате открывают сульфат-ион.

Растворы бутамида и букарбана при нагревании с 0,2%-ным раствором нингидрина в бутиловом спирте приобретают фиолетовое окрашивание.

Букарбан отличается от бутамида наличием первичной ароматической аминогруппы в молекуле. Способы его испытаний по этой функциональной группе такие же, как и при анализе сульфаниламидов. Для испытания подлинности используют реакцию диазотирования и азосочетания с р-нафтолом в ще­лочной среде. Появляется красное окрашивание.

3. Количественное определение букарбана проводят по первичной ароматической аминогруппе нитритометрическим методом, устанавливая точку эквивалентности с помощью потенциометра, внешнего или внутренних индикаторов. Букарбан можно количественно определять и бромид-броматометрическим методом.

Количественное определение бутамида проводят методом алкалиметрии. В качестве растворителя применяют диметилформамид, титрантом служит раствор гидроксида натрия (калия), индикатором—тимолфталеин:

Количественное определение бутамида и букарбана проводят методом неводного титрования в среде безводной уксусной кислоты, используя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты, устанавливая конечную точку титро­вания потенциометрическим методом, т. к. эти вещества являются слабыми основаниями [см. задачу № 21].

Бутамид и букарбан в лекарственных формах количественно определяют методом УФ-спектрофотометрии в 0,1 М растворе натрия гидроксида.

4. При несоблюдении условий хранения возможен гидролиз лекарственных веществ с образованием сульфонилмочевины или мочевины. Содержание этих примесей определяют методом ВЭЖХ. Хранят лекарственные вещества в сухом, защищенном от света месте, при температуре до 25 °С по списку Б.

Класс соединений: конденсированные производные β-лактамидов тиазо-лидина (пенициллины).

Фармакологическая группа: химиотерапевтические средства — антибиотики группы пенициллина.

Формы выпуска: порошок (натриевая соль) во флаконах 0,25 и 0,5 г; таблетки (в виде тригидрата) по 0,25 г или 0,5 г.

Получение: ампициллин — полусинтетический пенициллин. Процесс получения включает стадии биологического и органического синтеза:

1) Биосинтез бензилпенициллина.

2) Получение 6-аминопенициллановой кислоты (гидролиз пенициллинови выделение 6-АПК).

3) Ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты.

2. Молекула ампициллина содержит остаток 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК) и фениламиноацетат. Наличие асимметрических атомов углерода (*) обусловливает оптическую активность молекулы. Определение удельного вращения используется для подтверждения подлинности ампициллина. Бензольное кольцо обусловливает избирательное поглощение в УФ-области спектра. Спектр поглощения в области длин волн 260-280 нм используют для установления подлинности. ИК-спектр, измеряемый в области от 4000 до 400 см’1,также используют для подтверждения подлинности ампициллина.

а) по реакции с хромотроповой кислотой в присутствии серной кислоты концентрированной.

б) наличие β-лактамного цикла позволяет получить гидроксаматы меди или железа (III) [см. задачу № 20].

в) органически связанную серу обнаруживают после минерализации с натрия гидроксидом до сульфид-иона: с нитропруссидом натрия — красно-фиолетовое окрашивание; с ацетатом свинца — черный осадок [см. задачу №20].

г) наличие фениламиноуксусной кислоты подтверждают реакцией с нингидрином [см. задачу № 5].

д) взаимодействие с солями меди приводит к получению комплекса фиолетового цвета — доказывает наличие первичной алифатической аминогруппы:

а) Иодиметрический метод. Сущность метода заключается в том, что продукты гидролиза (пенальдиновая кислота и пеницилламин) окисляются иодом [см. задачу № 20].

б) Спектрофотометрическое определение в УФ-области используется как метод альтернативный химическому для количественного определения ампициллина. Метод заключается в измерении спектров поглощения продуктов гидролиза, имеющих максимум поглощения при 320-324 и 335 нм:

4.Под действием кислорода и влаги воздуха возможно гидролитическое разрушение р-лактамного цикла и потеря антимикробной активности, поэтому ампициллин хранят в виде порошков во флаконах, укупоренных пробками и обжатыми алюминиевыми колпачками.

5.«Уназин» содержит ампициллина натриевую соль и сульбактам (ингибитор Р-лактамаз).

При совместном применении фармакологический (антимикробный) эффект обеспечивает ампициллин, сульбактам подавляет действие Р-лактамазы, предохраняя ампициллин от разрушения.

6. Вещества, нарушающие синтез клеточной стенки, в частности ампициллин, обладают выраженным антимикробным действием и практически не влияютна клетки макроорганизма. Считают, что пенициллины, в частности ампициллин,нарушают разные этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Ампициллин, по сравнению с бензилпенициллином, устойчив в кислой среде желудка, у него выше всасываемость из ЖКТ, он действует на грамположи-тельные и грамотрицательные микроорганизмы. Он неактивен только в отноше­нии пенициллиназообразующих стафилококков. Пенициллин, в отличие от него, неустойчив в кислой среде желудка. Близкими по действию к «Уназину» являются следующие препараты: «Сультасин» (содержит ампициллин и сульбактам натрия; выпускается в виде порошка для инъекций) и «Панклав» (содержит амоксициллин и клавулановую кислоту, которая также является ингибитором β-лактамазы).

7. «Уназин» выпускают в виде таблеток, порошка для инъекций, суспензии для приема внутрь.

По фармакологическому действию является антибактериальным химио-терапевтическим средством.

2. Наличие бензольного ядра и нитрогруппы обусловливает избирательное поглощение в УФ-области спектра: водный раствор левомицетина имеет максимум поглощения при 278 нм. Качественной характеристикой является удельный показатель поглощения.

Спектр поглощения в ИК-области также используется для установления подлинности вещества.

Молекула содержит асимметрические атомы углерода (*) и поэтому обладает оптической активностью. Удельное вращение является качественной характеристикой левомицетина. Фармакологичекой активностью обладает лево-вращающий изомер.

Гидролиз левомицетина в щелочной среде позволяет доказать наличие в молекуле ароматической нитрогруппы, аминогруппы и органически связанного хлора:

Левомицетин взаимодействует с сульфатом меди с образованием комплексного соединения синего цвета.

Ароматическая нитрогруппа обнаруживается по образованию азокраси-теля после восстановления ее до аминогруппы цинковой пылью в среде серной

кислоты. Одновременно отщепляется органически связанный хлор, который в виде хлорид-иона обнаруживается в растворе по реакции с нитратом серебра:

Нитритометрическое определение после предварительного восстановления нитрогруппы до первичной ароматической аминогруппы (реакцию см. выше).

Конечную точку титрования определяют с помощью внешнего индикатора: иодкрахмальной бумаги [см. задачу № 9].

4. Так как одним из побочных эффектов антибиотиков является развитие дисбактериозов, поэтому сочетание антибиотиков и нормофлоров целесообразно. Антибактериальная активность антибиотиков распространяется как на патогенную микрофлору, так и на нормальную микрофлору. Пробиотики предотвращают дисбактериозы.

Нормофлоры изготавливают из живых активных бактерий, являющихся представителями нормальной микрофлоры кишечника человека: кишечной палочки, бифидобактерий, лактобактерий.

При приеме внутрь содержащиеся в лекарственных препаратах — нормоф-лорах живые антагонистически активные микроорганизмы заселяют кишечник, способствуя нормализации биоценоза и, как следствие этого, восстановлению пищеварительной, обменной и защитной функции кишечника.

Причиной диареи путешественников является нарушение микрофлоры кишечника, следовательно, предпочтительным является применение нормофлоров.

Теобромин и теофиллин являются спазмолитическими средствами. Теобромин используется при резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, теофиллин применяют в качестве бронхолитического, умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства.

Оба вещества — это производные ксантина, который является конденсированной системой, состоящей из двух гетероциклов: пиримидина и имидазола. Отличаются вещества заместителями у N₁ и N₇ атомов азота. Оба вещества являются алкалоидами и содержат третичные аминогруппы.

2. Подлинность теобромина и теофиллина можно установить по ИК-спектрам поглощения в диапазоне от 4000 до 400 см»1. Наличие системы п-сопряженных двойных связей в пуриновом цикле обусловливает избирательное поглощение растворов обоих веществ в УФ области спектра с максимумами поглощения около 272 нм. Кроме того, идентифицировать теобромин и теофиллин можно методом ВЭЖХ с УФ-детектированием.

3. Наличие третичных аминогрупп в молекулах рассматриваемых веществдает возможность проведения реакций с оеадительными алкалоидными реактивами (раствор иода, реактив Шейблера, реактив Драгендорфа).

Общегрупповой реакцией для алкалоидов производных пурина является мурексидная проба [см. задачу № 2].

Реакции отличия

Теофиллин и теобромин обладают кислотными свойствами (отличие от кофеина), так как имеют атом водорода в 7- и 1-положениях соответственно. На этих особенностях химического строения основаны реакции с хлоридом кобальта и нитратом серебра с получением осадков различного цвета и консистенции:

б) Аналогично протекают реакции с теофиллином [см. задачу № 8]. Методы количественного определения основаны на кислотно-основных свойствах теобромина и теофиллина.

Теобромин имеет электронодонорную группу -СН₃ в положении 7, что усиливает слабоосновные свойства атома азота в 9 положении и позволяет проводить определение теобромина как слабого органического основания методом неводного титрования в среде муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.

На кислотных свойствах обоих веществ основан метод заместительной нейтрализации после взаимодействия с серебра нитратом:

Все вышеописанные методы количественного определения применимы для анализа субстанций теобромина и теофиллина.

В лекарственных формах, содержащих теобромин и теофиллин, количественное определение этих производных пурина, чаще всего, проводят методом ВЭЖХ, спектрофотометрическим методами или объемными химическими методами: иодиметрически (теобромин), алкалиметрически (косвенная нейтрализация) (теофиллин).

Папаверина гидрохлорид Дротаверина гидрохлорид

Papaverini hydrochloridum Drotaverine Hydrochloride

6,7-диметокси-1 -(3′,4′- 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-

Оба препарата являются производными бензилизохинолина, относятся к группе спазмолитических средств. Получают синтетическим путем, природный папаверин получают из опия. Формы выпуска: в таблетках по 0,04 и 2% раствор в ампулах по 2 мл.

Лекарственные вещества отличаются по внешнему виду. Папаверина гидрохлорид — белый кристаллический порошок. Дротаверина гидрохлорид — свето-желтый или зеленовато-желтый кристаллический порошок. Растворимы в воде оба вещества, так как являются гидрохлоридами. рН растворов слабокислая. Растворы обоих веществ должны быть прозрачными.

Так как продукты деструкции этих веществ окрашены в желтый цвет, поэтому нормирование цветности растворов является необходимым.

Оба вещества являются органическими азотистыми основаниями, производными бензилизохинолина, и вступают в реакции с общеалкалоидными оса-дительными (А) и специальными (Б) реактивами:

А. Реактив Драгендорфа, реактив Шейблера, реактив Майера. Результатами этих реакция являются осадки, окрашенные в различные цвета.

Б. Кислота азотная концентрированная, кислота серная концентрированная, реактив Марки, реактив Фреде, реактив Эрдмана, реактив Манделина. В результате этих реакция образуются окрашенные или флюоресцирующие продукты.

Из физико-химических методов анализа для идентификации возможно использование ИК-спектроскопии в диапазоне 4000 — 400 см -1 .

Растворы обоих веществ в различных растворителях характеризуются избирательным поглощением в диапазоне длин волн от 220 до 350 нм, что используется для идентификации папаверина и дротаверина.

источник