Меню Рубрики

Левомицетин физико химические свойства

Синонимы: Alficetyn, Biophenicol, Chemicetina, Chloramphycyn, Chloromycetin, Kemicetin, Tifomifin, Tifomycetin, Tifomycine и др.

Антибиотик выделен в 1947 г. из культуральной жидкости Streptococcus venezuelae. Получение левомицетина в промышленных масштабах осуществляется преимущественно путем химического синтеза.

Физико-химические свойства. D-(-)Tpeo-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетиламино-1,3-пропандиол (смотрите рисунок ниже). Суммарная формула: С11Н12Cl2N2O5. Молекулярная масса 323,14.

Левомицетин

Кристаллизуется из воды в виде бесцветных игл или удлиненных пластинок, обладает исключительно горьким вкусом. Плохо растворим в воде (2,5—4,4 мг/мл при 25—28° С и рН 5,5—7,0), хорошо — в спирте, пиридине, этиленгликоле (более 20 мг/мл), пропиленгликоле (более 150 мг/мл).

В сухом виде антибиотик стабилен, сохраняется без потери активности до 5 лет. В нейтральных и слабокислых водных растворах устойчив, при 100° С сохраняет активность в течение 5 ч, при 37° С теряет половину активности в течение 6 мес, при 5° С стабилен почти 2 года; легко инактивируется в щелочной среде. При рН больше 10,0 его растворы в течение 24 ч при 24° С теряют 87% первоначальной активности.

Антимикробное действие

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, хламидий. Среди Enterobacteriaceae к левомицетину чувствительны Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia, Citrobacter, Hafnia, Edwardsiella (смотрите таблицу ниже).

Антимикробный спектр левомицетина

Микрооргани змы МПК, мкг/мл*
Грамположительные
Staphylococcus aureus 0,5 (1,5—5)
Staphylococcus epidermidis 2,5 (5—>15)
Streptococcus pyogenes 0,5 (2,5—>15)
Streptococcus pneumoniae 0,25 (1 —>10)
Streptococcus viridans 0,5 (5 —>15)
Streptococcus faecalis 0,5 (1 —>30)
Bacillus anthracis 1 (5—20)
Clostridium perfringens 2—4
Clostridium spp. 2—>20
Actinomyces spp. 0,5 —>10
Peptococcus spp. 0,1—8
Грамотрицательные
Escherichia coli 0,5 (1 —>50)
Enterobacter aerogenes 2,5 (5 —>25)
Haemophilus influenzae 0,2 (1,5—>10)
Klebsiella pneumoniae 2,5 (10—>25)
Neisseria gonorrhoeae 0,01—3
Neisseria gonorrhoeae (пенициллиназообразующие) 0,5—10
Neisseria meningitidis 0,5—5
Salmonella spp. 0,5 (1,5—>20)
Shigella spp. 2,5 (10—>30)
Brucella abortus 0,1 — 10
Pseudomonas aeruginosa 10—>250
Bacteroides fragilis 0,5—16
Bacteroides spp. 0,5—16
Fusobacterium spp. 0,5—2

* Наиболее чувствительные штаммы; в скобках—пределы колебаний МПК.

Yersinia pestis и Y. enterocolitica также чувствительны к действию антибиотика, в том числе устойчивые к бензилпенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Однако госпитальные штаммы многих грамотрицательных бактерий, устойчивые к ампициллину, карбенициллину, тетрациклину, стрептомицину, канамицину, гентамицину, как правило, резистентны и к левомицетину.

«Рациональная антибиотикотерапия»,С.М.Навашин, И.П.Фомина

К редким, но тяжелым осложнениям, заканчивающимся, как правило, смертью, относится кардиоваскулярный коллапс новорожденных (грей-синдром). Симптомокомплекс этого осложнения включает рвоту и нарушение пищеварения, метеоризм, частый жидкий стул, своеобразную серую окраску кожных покровов, гипотермию, сосудистый коллапс, паралич дыхательного центра и смерть спустя 24—48 ч после появления первых симптомов. В основе развития синдрома у новорождённых и детей первых…

Токсическое действие левомицетина на систему кроветворения чаще всего проявляется при применении больших доз антибиотика. В 45—70% случаев угнетение кроветворения наблюдалось при использовании максимальных доз антибиотика (суточных и курсовых). Однако в 20% случаев оно развивалось при обычной схеме левомицетинотерапии, а в ряде случаев после однократного введения препарата. Указывается также, что токсическое действие антибиотика чаще наблюдается у…

Наиболее серьезным осложнением левомицетинотерапии является токсическое действие антибиотика на кроветворную систему, проявляющееся в виде лейкопении или агранулоцитоза, апластической или гипопластической анемии, тромбопенической пурпуры. Причина токсического действия левомицетина на кроветворение не установлена, однако его связывают с наличием в молекуле левомицетина ароматической нитрогруппы. Высказывается также предположение, что гематотоксическое действие левомицетина обусловлено его вмешательством в метаболизм L-фенилаланина. При…

Линимент синтомицина с новокаином содержит синтомицина 1%, новокаина 0,5%. Рекомендуется для местного лечения инфицированных ожоговых поверхностей и гнойных ран, сопровождающихся сильными болями. Линимент наносят непосредственно на раневую или ожоговую поверхность и тампонируют пропитанной им марлей. Повязки рекомендуют менять ежедневно или через день. Линимент синтомицина с новокаином хорошо переносится и, как правило, не оказывает местного раздражающего…

Комбинированный аэрозольный препарат, в состав которого входят тетрациклин, левомицетин, раствор грамицидина С, совкаин, линетол, этиловый спирт, пропеллент. Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость желтовато-коричневого цвета с запахом линетола. Обладает антимикробным, противовоспалительным и обезболивающим действием. Тегралезоль подавляет рост микроорганизмов, чувствительных к действию входящих в него тетрациклина, левомицетина, грамицидина С. Способствует очищению и заживлению ожоговых, гнойных ран и…

Левовинизоль — лекарственная форма левомицетина в виде аэрозоля. Помимо левомицетина, в его состав входят винилин и линетол. Препарат сочетает антибактериальное действие левомицетина с противовоспалительным— винилина и линетола. Он подавляет рост микроорганизмов, чувствительных к левомицетину, способствует очищению и заживлению ожоговых, гнойных ран и трофических язв, ускоряет эпителизацию. Левовинизоль применяют местно для лечения поверхностных и ограниченных глубоких…

У взрослых левомицетина сукцинат натрия применяют в разовой дозе 0,5—1 г (в пересчете на левомицетин). Препарат вводят 2—3 раза в сутки. Суточная доза для взрослых составляет 1,5—3 г. Детям левомицетина сукцинат натрия вводят внутримышечно в суточной дозе: до 1 года — из расчета 25 мг/кг, старше 1 года — 50 мг/кг, распределенной на 2 введения…

Назначают левомицетин внутрь за 20—30 мин до еды 3—4 раза в сутки. При упорной рвоте левомицетин назначают в виде свечей, однако дозу антибиотика увеличивают при этом в 1 1/2 раза. При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет от 0,25 до 0,75 г (обычно по 0,5 г на прием). Продолжительность лечения зависит от характера и…

Содержание левомицетина в фекальных массах зависит от величины принятой внутрь дозы антибиотика: при дозе 30 мг/кг концентрация препарата в кале составляет 0,3 мкг/г, при дозе 50 мг/кг — 4—9 мкг/г. Микрофлора кишечника гидролизует левомицетин, превращая его в лишенные антибактериальной активности соединения, что является отрицательным фактором при лечении кишечных инфекций. Лекарственные формы, показания и методы применения…

Левомицетин хорошо всасывается при ректальном применении, однако для достижения терапевтических концентраций при этом способе введения требуется в 1 раза большие дозы препарата. Антибиотик быстро выводится и не накапливается в организме даже при длительном применении. 75 — 90% введенного внутрь антибиотика выделяются с мочой, около 10% этого количества — в неизмененном виде, более 80% — в…

источник

Синонимы: Хлорамфеникол, Хлороцид, Alficetin, Berlicetin, Biophenicol, Chemicetin, Chloramphenicol, Clornitromycin, Chlorocyclina, Chloromycetin, Chloronitrin, Chloroptic, Clobinecol, Detreomycina, Halomycetin, Leucomycin, Paraxin, Synthomycetin, Tifomycetin, Typhomycin и др.

Белый или белый со слабым желтовато-зелёным оттенком кристаллический порошок, горький на вкус. Мало растворим в воде, легко — в спирте.

Природный аналог левомицетина хлорамфеникол является продуктом жизнедеятельности микроорганизмов Streptomyces venezuelae. Левомицетин получают в основном синтетическим путём.

Антибиотик широкого спектра действия. Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, анаэробов, риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов (возбудителей трахомы, пситтакоза, пахового лимфогранулематоза и др.). Действует на штаммы бактерий, резистентные к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Слабоактивен в отношении кислото-устойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших.

В обычных дозах оказывает бактериостатическое действие. Механизм антимикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов.

Лекарственная устойчивость к препарату развивается относительно медленно, при этом, как правило, перекрёстной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает.

При приёме внутрь быстро всасывается, биодоступность составляет 75 -90%. Смах — 2-3 ч, терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 4-5 ч. Хорошо проникает в органы и жидкости организма, а также через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, обнаруживается в материнском молоке. Терапевтические концентрации левомицетина при применении внутрь или местно создаются в стекловидном теле, роговице, радужной оболочке, водянистой влаге глаза; в хрусталик препарат не проникает; подвергается биотрансформации в печени и кишечнике, выводится в основном с мочой главным образом в виде неактивных метаболитов, частично — с желчью.

Применяют при брюшном и сыпном тифе, паратифах, дизентерии, генерализованной форме сальмонеллёза, бруцеллёзе, коклюше, туляреми, менингите, сибирской язве, риккетсизах, газовой гангрене, абсцессах головного мозга, пневмонии, сепсисе, остеомиелите, инфекциях органов малого таза, хламидиозе. При инфекционных процессах иной этиологии, вызванных возбудителями, чувствительными к действию левомицетина, препарат показан в случае неэффективности других химиотерапевтических средств.

Используют также местно для профилактики и лечения инфекционных заболеваний глаз и кожи, при наружном отите.

Назначают внутрь в виде таблеток и капсул (обычно за 30 мин до еды, в случае тошноты или рвоте — через час после еды), местно — в виде растворов и мазей.

Разовая доза для взрослых 0,25 — 0,5 г, суточная 2,0 г. В особо тяжёлых случаях (брюшной тиф и др.) можно назначать препарат в дозе до 4,0 г в сутки (под строгим наблюдением врача и контролем за состоянием крови и функцией почек).

Разовая доза для детей до 3 лет 10 -15 мг/кг, от 3 до 8 лет — 0,15 — 0,2 г, старше 8 лет — 0,2 -0,3г; принимают 3 — 4 раза в сутки.

Таблетки пролонгированного действия назначают только взрослым: в первые дни болезни по1,3 г (2 таблетки) 2 раза в день, после нормализации температуры тела по 0,65г (1 таблетка) 2 раза в день.

Курс лечения 7 -10 дней. По показаниям его можно продлить до 2 недель при хорошей переносимости и отсутствии изменений в кроветворной системе.

Местно левомицетин применяют в виде 1 -5% линимента и 0,25 -5% спиртового раствора для лечения трахомы, гнойничковых поражений кожи, фурункулёза, ожогов, трещин и т.п. Повязки с линиментом назначают при гнойной раневой инфекции.

При лечении конъюнктивитов, кератитов, блефаритов и трахомы используют 1% линимент или 0,25% водный раствор (глазные капли).

При применении левомицетина в отдельных случаях наблюдаются диспептические явления (тошнота, рвота, жидкий стул), раздражение слизистых оболочек рта, зева, кожная сыпь, дерматиты, сыпь и раздражение вокруг заднего прохода и др.

Следует учитывать, что препарат может оказывать токсическое влияние на кроветворную систему (ретикулоцитопения, гранулоцитопения, иногда уменьшение числа эритроцитов). В отдельных случаях вероятна апластическая анемия. Тяжёлые осложнения со стороны кроветворной системы чаще связаны с применением левомицетина в больших дозах. Наиболее чувствительны к препарату дети раннего возраста. В больших дозах левомицетин может также вызывать психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения.

Применение препарата иногда сопровождается подавлением микрофлоры кишечника, развитием дисбактериоза, вторичной грибковой инфекции.

При использовании левомицетина в виде глазных капель и мазей возможны местные аллергических реакции.

Лечение препаратом следует проводить под контролем картины крови и функционального состояния печени и почек больного.

Не допускается необоснованное назначение и применение левомицетина при лёгких формах инфекционных процессов, особенно в детской практике.

Не следует назначать препарат при острых респираторных заболеваниях, ангинах и с профилактической целью.

Левомицетин не принимают вместе с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики).

Являясь ингибитором цитохрома Р-450 печени, левомицетин может замедлять метаболизм (и элиминацию) и повышать уровень в крови дифенина, неодикумарина, толбутамида, хлорпропамида, барбитуратов.

Противопоказан при угнетении кроветворения, псориазе, экземе, грибковых поражениях кожи, при беременности и новорожденным.

Формы выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г; таблетки ретард по 0,65 г (двуслойные, наружный слой — 0,25 г левомицетина, внутренний -0,4г); капсулы по 0,1; 0,25 и 0,5 г; 0,25%; 1%; 3% и 5% спиртовые растворы для наружного применения во флаконах по 25 и 40 мл; 0,25% раствор (глазные капли) во флаконах по 5 10 мл; 1%; 2,5% и 5% линимент в тубах по 25 и 30 г и 2,5% — в банках по 25 и 60 г.

Для наружного применения в качестве антисептического средства выпускается также раствор, содержащий левомицетина 2,5 г, кислоты борной 1 г, 70% спирта этилового до 100 мл.

Статьи Государственной Фармакопеи

Белый или белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.

Мало растворим в воде, легко растворим в 95% спирте, растворим в этилацетате, практически нерастворим в хлороформе.

К 0,1 г препарата прибавляют 5 мл раствора Едкого натра и нагревают; появляется желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем нагревании в красно-оранжевое. При кипячении этого раствора окраска усиливается, выделяется кирпично-красный осадок и появляется запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды.

Раствор препарата в 95% спирте вращает плоскость поляризации вправо, в этилацетате — влево.

Температура плавления 149—153°.

Удельное вращение от +18° до +21° (5% раствор в 95% спирте).

Удельный показатель поглощения от 290 до 305 при длине волны 278 нм (0,002% водный раствор).

К 1 г препарата прибавляют 2 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта, хорошо перемешивают в течение 1 минуты и фильтруют. Фильтрат после прибавления 2 капель раствора фенолфталеина и 0,05 мл 0,1 н. раствора едкого натра должен окраситься в розовый цвет, не исчезающий в течение 3 минут.

0,3 г препарата взбалтывают в течение 1 минуты с 15 мл воды и фильтруют 10 мл фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфатная зола и тяжелые металлы.

Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в препарате).

Около 0,5 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 200—250 мл, прибавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и осторожно, небольшими порциями, 5 г цинковой пыли. Затем прибавляют еще 10 мл концентрированной соляной кислоты, обмыва стенки колбы, и после полного растворения цинковой пыли (можно подогреть), раствор количественно переносят в стакан для диазотирования, охлаждаемый льдом; прибавляют 3 г бромида калия и медленно титруют 0,1 молярным раствором нитрита натрия. Титрование считают законченным, когда капля жидкости, взятая через 3 минуты после прибавления раствора нитрита натрия, будет вызывать немедленное посинение йодкрахмальной бумаги.

1мл 0,1 моль раствора нитрита натрия соответствует 0,03231 г

C11H12Cl2N2O5, которого в препарате должно быть не менее 98,5%.

Список Б. В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.

Высшая разовая доза внутрь 1,0 г.

Высшая суточная доза внутрь 4,0 г.

Статья 372 по ГФ Х.

Таблетки левомицетина 0,1 г., 0,25 г. или 0,5 г. (Tabulettae Laevomycetinum 0,1; 0,25 aut 0,5)

Левомицетина___________________0,1 г, 0,25 г или 0,5г

Вспомогательных веществ_________достаточное количество.

Таблетки белого цвета или белого со слабым желтоватым оттенком.

0,1 г порошка растертых таблеток дает первую реакцию подлинности, указанную в статье «Laevomycetinum».

Около 0,12 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу емкостью 1 л, прибавляют при перемешивании 500 мл воды, слегка нагревают, доводят объем раствора водой до метки, хорошо перемешивают и дают раствору отстояться. 10 мл прозрачного раствора переносят в мерную колбу емкостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 278 нм в кювете с толщиной слоя 1 см.

Содержание левомицетина в одной таблетке в граммах (X) вычисляют по формуле:

Где D — оптическая плотность испытуемого раствора;

б — средний вес таблетки в граммах;

298 — удельный показатель поглащения левомицетина при длине волны 278 нм.

Содержание C11H12Cl2N2O5 соответственно должно быть 0,095 — 0,105 г, 0,238 — 0,262 г или 0,475 — 0,525 г, считая на средний вес одной таблетки.

источник

Левомицетин: получение, качественные и количественные реакции

Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматическими соединениями (производными нитрофенилалкиламинов), в медицинской практике применяют хлорамфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 году в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. В 1949 году установлена его химическая структура и осуществлен синтез. Хлорамфеникол был первым антибиотиком, химический синтез которого внедрен в промышленном масштабе, в то время как большинство других антибиотиков получают биосинтезом. Этому в значительной степени способствовала сравнительно простая химическая структура хлорамфеникола. Он относится к числу производных n-нитробензола:

По химическому строению хлорамфеникол представляет собой n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3:

Молекула этого соединения включает два асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-трео, L-трео, D-эpuтpo, L-эритро. Трео- и эритро-изомеры отличаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле:

Читайте также:  Левомицетина натрия сукцинат инструкция

Этот вид изомерии наблюдается также у эфедрина. Хлорамфеникол является трео-изомером, т.е. соответствует в отношении изомерии псевдоэфедрину.

По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в положении 1 оптически активные соединения относят к D- и L-ряду. D-ряд составляют соединения, имеющие конфигурацию, подобную d-глицериновому альдегиду, а L-ряд – соответственно l-глицериновому альдегиду:

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асимметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в L-ряду могут быть и левовращающие, и правовращающие изомеры. Знак вращения плоскости поляризованного света (+)или (–) указывается в скобках после обозначения конфигурации.

Геометрические и оптические изомеры n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3 отличаются по физиологической активности. D-(–)- и L-(+)-эритро-формы представляют собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D-(–)-трео-изомеру. т.е. является левовращающим изомером трео-формы. Ввиду этого он получит название левомицетин. L-(+)-трео-изомер (правовращающий антипод хлорамфеникола) – физиологически неактивное вещество. Смесь D-(-)- и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина. Необходимо отмстить, что удельное вращение раствора хлорамфеникола в этилацетате равно -25,5 0 . Однако его растворы в этаноле вращают плоскость поляризованного света вправо (табл. 41.6). Это свойство ФС рекомендует для подтверждения его подлинности.

Получают хлорамфеникол синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые изомеры. Из многочисленных исходных продуктов синтеза наиболее экономичен и доступен n-нитроацетофенон.

Вначале синтезируют так называемое основание хлорамфеникола (D, L-трео-1 -n-нитрофенил-2-аминопропандиол-1,3):

Полученное «основание» разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D-винной кислоты. Затем на D-(-)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

В медицинской практике применяют хлорамфеникол, хлорамфеникола стеарат, хлорамфеникола сукцинат натрия (растворимый). Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха (см. табл. 41.6). Различить их можно по удельному вращению растворов Хлорамфеникола стеарат отличается от хлорамфеникола отсутствием горького вкуса. Ом практически нерастворим в воде.

Свойства хлорамфеникола и его производных

Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 149-153 0 С. Удельное вращение от +18 до +21 0 (5%-ный раствор в этаноле)

Белый с желтоватым оттенком порошок, практически без запаха и вкуса. Температура плавления 88-90 0 С. Удельное вращение от +15 до +20 0 (5%-ный раствор в этаноле)

D-(-)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 3-сукцинат натрия

Порошок белого или с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Удельное вращение от +5 до +8 0 (5%-ный раствор в этаноле)

Хлорамфеникол малорастворим в воде, эфире, хлороформе, растворим в этилацетате. В отличие от хлорамфеникола и его эфира стеарата, хлорамфеникола натрия сукцинат очень легко растворим в воде. В этаноле хлорамфеникол легко растворим, стеарат трудно растворим, натрия сукцинат — растворим. Хлорамфеникола натрия сукцинат практически нерастворим в эфире и хлороформе, а хлорамфеникола стеарат легко растворим в хлороформе. Во всех указанных растворителях хлорамфеникола стеарат образует мутные растворы. Хлорамфеникола натрия сукцинат, являясь натриевой солью, дает положительную реакцию на ион натрия.

Подлинность хлорамфеникола подтверждают по УФ-спектру 0,002%-ного водного раствора, который в области 220-400 нм имеет максимум поглощения при 278 нм и минимум при 237 нм. ФС рекомендует устанавливать величину удельного показателя поглощения при длине волны 278 нм (от 290 до 305). Водный 0,04%-ный раствор хлорамфеникола натрия сукцината в области 230-350 нм имеет один максимум поглощения при длине волны 276 нм. Для идентификации хлорамфеникола и хлорамфеникола натрия сукцината использованы вторые производные УФ-спектров поглощения, а также значения отношений оптических плотностей в максимумах и минимумах поглощения (растворители вода, этанол).

Реакция гидролиза в щелочной среде лежит в основе испытания подлинности хлорамфеникола и его производных. При нагревании в течение 1-2 мин с 15%-ным раствором гидроксида натрия хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат приобретают желтое окрашивание, переходящее и красно-оранжевое. В отличие от хлорамфеникола стеарата хлорамфеникол при дальнейшем нагревании в щелочной среде образует кирпично-красный осадок аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле хлорамфеникола нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку при щелочном гидролизе образуется «основание» хлорамфеникола, переходящее в аци-форму, выделяются аммиак и натриевая соль глиоксиловой кислоты:

Хлорамфеникол, подобно эфедрину, за счет наличия в молекуле спиртового гидроксида и вторичной алифатической аминогруппы может образовывать окрашенные комплексные соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата меди образуется синий осадок, который растворяется в н-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет.

Хлорамфеникола натрия сукцинат идентифицируют также по остатку янтарной кислоты, в частности при нагревании с резорцином и концентрированной серной кислотой. Образуется желтый раствор, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию. Сели вместо резорцина взять гидрохинон, после охлаждения разбавить водой и смешать с бензолом, то его слой приобретает красную окраску.

Хлорамфеникола стеарат, являясь сложным эфиром, гидролизуется в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты (при нагревании) с образованием стеариновой кислоты, которая всплывает на поверхность в виде масляных капель, затвердевающих при охлаждении:

Известны многочисленные способы идентификации и количественного определения, основанные на предварительном гидрировании (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы и молекуле хлорамфеникола до аминогруппы. Одновременно отщепляются атомы хлора:

Образовавшийся 1-n-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с β-нафтолом, α-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с β-нафтолом образуется азокраситель красного цвета:

Для идентификации лекарственных веществ, содержащих в молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основанное на последовательном гидрировании (цинком в хлороводородной кислоте) до ароматического амина с последующей его конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования окрашенной соли основания Шиффа. Хлорамфеникол в этих условиях приобретает ярко-оранжевое окрашивание.

Наличие исходных и промежуточных продуктов синтеза в хлорамфениколе устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе хлороформ-метанол-вода (90:10:1). На хроматограмме допускается наличие не более трех посторонних пятен, каждое из которых не должно превышать пятно свидетеля по величине и интенсивности (не более 0,5% каждой примеси).

В хлорамфеникола натрия сукцинате определяют содержание примеси свободного хлорамфеникола (не более 5%) методом диффузии в агар (ГФ XI, в. 2. с. 210), устанавливая антимикробную активность. В хлорамфеникола стеарате количественно определяют примесь свободной стеариновой кислоты (не более 3%) методом нейтрализации по фенолфталеину.

Количественное определение хлорамфеникола по ФС выполняют нитритометрическим методом после предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью:

Содержание хлорамфеникола определяют и обратным бромид-броматометрическим методом. Однако этому, как и в случае нитритометрии, должна предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруппу с помощью цинковой пыли и хлороводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане. Остаток цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 M раствора бромата калия в присутствии бромидов. Количество непрореагировавшего титранта устанавливают с помощью йодида калия. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Количественное определение хлорамфеникола стеарата выполняют спектрофотометрическим методом в спиртовых растворах при длине волны 272 нм; он должен содержать 51-55% хлорамфеникола. Хлорамфеникола натрия сукцинат также определяют спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного водного раствора при длине волны 276 нм. Расчет количественного содержания выполняют относительно 0,002%-ного стандартного раствора, приготовленного из отвечающего требованиям ФС хлорамфеникола. оптическую плотность которого измеряют при той же длине волны. Содержание в нем хлорамфеникола должно быть 65,0-76,5%.

Реакция образования комплексного соединения хлорамфеникола с ионом меди (II) использована для прямого титрования хлорамфеникола 0,01 М раствором сульфата меди (индикатор мурексид). Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое определение хлорамфеникола по хлорид-иону, образующемуся после его окисления пероксидом водорода в щелочной среде. В результате этой реакции образуются две молекулы хлорида натрия. Хлорид-ион можно получить и при озолении хлорамфеникола в присутствии карбонатов натрия и калия.

Хлорамфеникол и его сложные эфиры хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре (хлорамфеникол в склянках оранжевого стекла), а хлорамфеникола натрия сукцинат — в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Его применяют для лечения брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом свою активность. Это позволяет использовать хлорамфеникол для назначения внутрь обычно в дозах 0,5 г 3-4 раза в сутки. В детской практике применяют менее горький хлорамфеникола стеарат, который в желудочно-кишечном тракте постепенно гидролизуется с образованием хлорамфеникола. Показания для применения хлорамфеникола стеарата те же, но, поскольку он всасывается медленнее и содержит 51-55% хлорамфеникола, то дозы соответственно увеличивают в 2 раза. Хлорамфеникола натрия сукцинат (растворимый) применяют аналогично, но внутривенно, внутримышечно и подкожно 2-3 раза в сутки по 0,5-1,0 г в виде растворов для инъекций.

1. Анализ лекарственных смесей. / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова и др. — М.: Компания Спутник+, 2000. — 275с.

2. Арзамасцев AM. Стандартные образцы лекарственных веществ. / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. – М.: Медицина. 1978. – 248с.

3. Бабилев Ф.В. Полиморфизм лекарственных веществ./Ф. В. Бабилев, И.Я. Андроник. – Кишинев: Штиница, 1981. – 239с.

4. Бабилев Ф.В. Применение люминесценции в фармацевтическом анализе./Ф.В. Бабилев. – Кишинев: Штиница, 1977. – 120с.

5. Бычков В.Г. Дифференциальная фотометрия. /В.Г. Беликов. — Ставрополь: Кн. изд-во, 1970. – 136с.

6. Беликов В.Г. Современные синтетические и природные лекарственные средства: Кр. справочник. Изд. 2-е, перераб. и доп. /В.Г. Беликов. — Пятигорск: Пятигорск, гос. фармац. акад.. 2002. — 335с.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. /Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. – М.: Универсум Паблишинг, 1997. – 531с.

8. Березовский В.М. Химия витаминов. / В.М. Березовский. – М.: Пищевая промышленность, 1973. – 632с.

9. Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии. / И.Я. Берштейн. Ю.Л. Каминский. – Л.: Химия. 1975. – 230с.

10. Булатов М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. /М.И. Булатов, И.П. Калинкин. – Л.: Химия, 1976. – 376с

11. Гауптман З. Органическая химия. /3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане. Пер. с нем. – М.: Химия, 1979. – 832с.

12. Государственная фармакопея СССР. /М-во здравоохранения СССР. – 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. – 1080с.

13. Государственная фармакопея СССР. /М-во здравоохранения СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1987. – вып. 1; 1990 – вып. 2.

14. Государственный реестр лекарственных средств. – М., 2001. – 1277с.

15. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. /Т. Джилкрист. Пер. с англ. – М.: Мир, 1996. – 464с.

16. Дорохова Е.Н. Аналитическая химия. Физико-химические методы анализа: Учеб. /Н.И. Дорохова, Г.В. Прохорова. – М.: Высш. шк, 1991. – 256с.

17. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез: Учеб. пос. /Р.П. Евстигнеева. – М.: Химия, 1991. – 183с.

18. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках: Учеб. /Н.С. Егоров. – М.: Высш. шк.. 1986. – 448с.

19. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. /В.И. Иванский. – М.: Высш. шк.. 1978. – 559с.

20. Идентификация органических соединений. /Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кертин, Т. Морил. Пер. с англ. – М.: Мир, 1983. – 703с.

21. Кнорре Д.Г. Биологическая химия: Учеб. /Д.Г Кнорре, С.Д. Мызина. – М.: Высш. шк., 1998. – 479с.

22. Крамаренко В.Ф. Химико-токсикологический анализ: Практикум. /В.Ф. Крамаренко. – Киев: Вища шк., 1982. – 272с.

23. Кулешова М.И. Анализ лекарственных форм, изготовляемых н аптеках. /М.И. Кулешова, Л.П. Гусева, O.K. Сивицкая. 2-е изд. – М.: Медицина. 1989. – 287с.

24. Кулешова М.И. Пособие по качественному анализу лекарств. /М.И. Кулешова, Л.Н. Гусева, O.K. Сивицкая. – М.: Медицина, 1980. – 208с.

25. Лабораторные работы по фармацевтической химии: Учеб. пос. для фармац. инт-ов и фармац. фак. мед. ин-тов. /В.Г. Беликов, Е.И. Вергейчик, В.Е. Годяцкий и др. / Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высш. шк., 1989. – 375с.

26. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ. /К.М.Лакин, Ю.Ф. Крылов. – М.: Медицина. 1981. – 344с.

27. Ланчини Д. Антибиотики. /Д. Ланчини, Ф. Паренти. – М.: Мир, 1985. – 272с.

28. Машковский М.Д. Лекарства XX века. /М.Д. Машковский. – М.: Новая Волна, 1998. – 320с.

29. Машковский М.Д. Лекарственные вещества. В 2-х тт. 14 изд. / М.Д. Машковский. – М.: Новая Волна, 2000. – Т. 1-2.

30. Международная фармакопея. /ВОЗ. – 3-е изд. – М.: Медицина, 1981-1995. – Т. 1-4.

31. Мелентьева Г.А. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам. /Г.А. Мелентьева, А.А. Цуркан, Т.Е. Гулимова. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – Рязань, 1990.

32. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2-х т. /Г.А. Мелентьева. – М.: Медицина, 1976. – Т. 1-2.

33. Методы анализа лекарств. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко, Ф.А. Митченко. – Киев: Здоров’я. 1984. – 224с.

34. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /И.М. Максютина, Ф.Е. Каган, Ф.А. Митченко и др. — Киев: Здоров’я, 1978. – 240с.

35. Некрасов Б.В. Основы обшей химии. В 2-х т. / Б.В. Некрасов, — М.: Химия, 1974. – Т 1-2.

36. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов: Учеб. /Ю.А. Ершов, В.А. Попков, А.С. Берлянд и др. – М.: Высш. шк., 1993. – 559с.

37. Орехов AM. Химия алкалоидов растений СССР. /А.П. Орехов. – М.: Наука, 1965. – 391с.

38. Основы аналитической химии: В 2-х кн. /Под ред. Ю.А. Золотова. – М: Высш. шк., 2000. – Кн. 1-2.

39. Пиккеринг У.Ф. Современная аналитическая химия. /У.Ф. Пиккеринг. Пер. с англ. – М.: Химия, 1977. – 559с.

40. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. /Л.И. Погодина. – Мн.: Вышейшая школа, 1985. – 240с.

41. Полюдек-Фабини Р. Органический анализ. /Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих. Пер. с нем. – Л.: Химия, 1981. – 624с.

42. Пономарев В.Л. Математические методы в фармации. /В.Д. Пономарев, ВТ. Беликов, Н.И. Коковкин-Щербак. – М.: Медицина, 1983. –232с.

43. Райлс А. Основы органической химии для студентов биологических и медицинских специальностей. /А. Райлс, К. Смит, Р. Уорд. Пер. с англ. – М.: Мир, 1983. – 352с.

44. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств: Ежегод. сб. – М.: РЛС, 2002. – Вып. 9. – 1504с.

45. Розенблит А.Б. Логико-комбинационные методы в конструировании лекарств. /А.Б. Розенблит, B.E. Голендер. – Рига: Зинатне, 1983. – 351с.

46. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник. /М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. – М.: Медицина, 1971. – 328с.

47. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учеб. пособие. /ЭМ. Аксенова, ОМ. Адрианова, A.M. Арзамасцев и др. – М: Медицина, 2001. – 384с.

48. Синев Д.М. Технология и анализ лекарств. /Д.Н. Синев, И.Я. Гуревич. – Л.: Медицина, 1989. – 366с.

49. Слесарев В.И. Химия. Основы химии живого: Учеб. /В.И. Слесарев. – СПб.: Химиздат, 2000. – 768с.

50. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. /А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. – М.: Химия, 2001. – 192с.

51. Справочник провизора-аналитика. /Д.С. Волох, Н.М. Максютина, Л.А.Кириченко и др. – Киев: Здоровья, 1989. – 200с.

52. Технология и стандартизация лекарственных средств. /Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. – Харьков; ООО «Рирег», 1996. – 784с.

53. Тюкавкина Н.А. Биоорганическая химия. /Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков. – М.: Медицина, 1985. – 480с.

54. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ./Ф. Файгль. – М.: Госхимиздат, 1962. – 836с.

55. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2-х кн. /Ю.Я Харитонов. – М.: Высш. шк., 2001. – Кн. 1-2.

56. Харкевич Д.А. Фармакология: Учеб. /Д.А. Харкевич. – М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 664с.

57. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика. /Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. – М.: Медицина, 1985. – 464с.

58. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. В 2-х ч. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. Пер. со словац. – М.: Мир, 1980. – Ч. 1-2.

59. Шашкова Г.В, Справочник синонимов лекарственных средств. /Г.В. Шашкова, В.К. Лепахин, Г.Н. Колесникова. – М.: РЦ «Фармединфо», 2001. – 480с.

60. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения. /Под ред. Г.М. Яковлева, К.Ф. Блиновой. – СПб.: Спец. лит., 1999. – 407с.

61. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа. /Г. Юинг. Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 608с.

62. Яхонтов Л.М. Синтетические лекарственные средства. /Л. Н. Яхонтов, Р.Г. Пашков. – М.: Медицина, 1983. – 272с.

источник

Синонимы: Alficetyn, Biophenicol, Chemicetina, Chloramphvcyn, Chloromycetin, Chlorbiotina, Kemicetin, Leucomycin, Tifomifin, Tifomycetin, Tifomycine и др.

Антибиотик выделен в 1947 г. из культуральной жидкости Str. venezuelae. Получение левомицетина в промышленных масштабах осуществляется преимущественно путем химического синтеза.

Физико-химические свойства. D-(-)Трео-1-р-нитрофенил-2-дихлорацетил-амино-1,3-пропандиол.

Кристаллизуется из воды в виде бесцветных игл или удлиненных пластинок. В кристаллическом состоянии обладает исключительно горьким вкусом. Температура плавления 150,5—151,5°. Плохо растворим в воде (2,5—4,4 мг/мл при температуре 25—28° и рН 5,5—7,0), хорошо — в спирте, пиридине, этиленгликоле (>20 мг/мл), пропиленгликоле (>150 мг/мл).

В сухом виде антибиотик стабилен, сохраняется без потери активности до 5 лет. В нейтральных и слабокислых водных растворах довольно устойчив, при температуре 100° сохраняет активность в течение 5 ч, при 37° теряет половину активности в течение 6 мес, при 5° стабилен почти 2 года.

Инактивация левомицетина в водных растворах связана с гидролитическим отщеплением остатка дихлоруксусной кислоты. Реакция сильно катализируется гидроксильными ионами, в связи с чем антибиотик легко инактивируется в щелочной среде. При рН больше 10,0 его растворы в течение 24 ч при температуре 24° теряют 87% первоначальной активности.

Кристаллический препарат левомицетина должен содержать не менее 98,5% антибиотика (985 мкг/мг).

Содержание левомицетина в препаратах устанавливают химическими методами. Чувствительность химических методов 0,1 мкг/мл. Минимальная концентрация левомицетина, определяемая микробиологическими методами, равна 4—5 мкг/мл.

Левомицетин и его препараты хранят в сухом темном помещении при комнатной температуре.

Антимикробное действие

Левомицетин обладает широким антимикробным спектром. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микробов, риккетсий, спирохет, некоторых крупных вирусов. Большинство штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам, чувствительны к действию левомицетина.

In vitro в концентрации 1—10 мкг/мл антибиотик подавляет рост большинства штаммов микробов, относящихся к Aerobacter, Bacillus, Brucella, Corynebacterium, Diplococcus, Escherichia, Haemophilus, Klebsiella, Neisseria, Pasteurella, Proteus, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Vibrio и др.

«Справочник по антибиотикам», С.М.Навашин, И.П.Фомина

К числу особых показаний относится применение цефалоридина при лечении бактериальных инфекций у больных с аллергией к пенициллинам. Методы применения цефалоридина Препарат применяют в основном внутримышечно. При тяжелом течении инфекций при необходимости быстрого создания высоких концентраций антибиотика в крови цефалоридин вводят внутривенно (микроструйно или капельным путем). В зависимости от вида возбудителя и тяжести течения болезни суточная…

Синонимы: Keflin. Физико-химические свойства 7-(Тиофен-2-ацетамидо) цефалоспорановая кислота (натриевая соль). Суммарная формула C16H16N2О6S2Na. Молекулярный вес 396,4. Белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде, стабилен в сухом состоянии. В растворе при 37° через 12 ч теряет 11— 23% активности, через 24 ч — около 40%, через 48 ч — 55%. В присутствии человеческой сыворотки при комнатной температуре…

По особенностям фармакокинетики цефалотин близок цефалоридину, отличаясь от него высотой создаваемых в крови уровней и большей скоростью выведения из организма. Цефалотин плохо всасывается при приеме внутрь, а основным методом его применения является парентеральное введение (внутримышечное или внутривенное). Максимальный уровень в крови после внутримышечного введения в дозе 500 мг — 1 г обнаруживается через 30 мин…

Основным методом применения цефалотина является внутримышечное введение. При инфекциях, обусловленных грамположительными возбудителями, суточная доза антибиотика составляет 2—3 г (разовая доза 500 мг при интервале между введениями 4—6 ч). При заболеваниях, вызываемых грамотрицательными микроорганизмами (вследствие их более низкой чувствительности к антибиотику), антибиотик назначают в суточной дозе 4—6 г, при тяжелом течении инфекций — 12 г и…

К этой группе относится ряд природных антибиотиков и многочисленных полусинтетических препаратов, полученных на основе 7-аминоцефалоспоран6вой кислоты (7:АЦК), среди которых наибольшее практическое применение нашли цефалотин, цефалоридин, цефалексин и цефалоглицин. 7-Аминоцефалоспорановая кислота Основными особенностями антибиотиков этой группы являются: широкий спектр антибактериального действия, устойчивость к действию стафилококковой пеницилазы и высокая активность в отношении устойчивых к бензилпенициллину пеницилазообразующих стафилококков;…

источник

Растворимость левомицетина в ацетонитриле = 14,5 г/100 г (19,4 С), в изопропаноле = 8,5 г/100 г (19,4 С)

[исследования Кипера Руслана Анатольевича].

При нагревании левомицетина с раствором щелочи образуется кирпично-красный осадок п-азобензойной кислоты, выделяется аммиак, а ковалентный хлор дает хлорид-ионы.

Для количественного определения используют спектрофотометрию в УФ-области (спиртовые растворы, максимум 272 нм). Возможно применение броматометрии (реакция с ароматическим ядром), фотокалориметрии (образование азокрасителя после восстановления нитрогруппы).

Лекарственное средство: антибиотик широкого спектра действия.

Впервые антибиотик выделен из культуры актиномицета Streptomyces venezuelae в 1947 г. Это первый антибиотик, для которого в промышленность был внедрен химический, а не биологический синтез.

Водные растворы термоустойчивы, теряют активность при pH 9,5. Эритро-формы левомицетина токсичны.

Кислотным гидролизом отщепляется дихлоруксусная кислота, что приводит к уменьшению антибиотической активности в 50 раз.

Окисляется перманаганатом калия, броматом натрия или бромной водой на первой стадии до кетона по альфа-положению цепи (по отношению к бензольному кольцу).

Ацилируется по гидроксигруппам.

  1. Armarego W. L. F. Purification of Laboratory Chemicals. — 7ed. — 2013. — С. 865-866
  2. Clarke’s isolation and identification of drugs. — 2ed. — London: Pharmaceutical press, 1986. — С. 443-444
  3. Kleemann A. Pharmaceutical Substances. — 2000. — С. 424-426
  4. The Merck Index 11th ed., Merck & Company, 1989. — С. 318-319
  5. Yalkowsky S.H., Yan H. Handbook of aqueous solubility data. — CRC Press, 2003. — С. 733
  6. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии. — М.: Медицина, 1979. — С. 520
  7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. — М.: МИА, 2004. — С. 667-669
  8. Глущенко Н.Н., Плетенева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. — М.: Academa, 2004. — С. 366-369
  9. Государственная фармакопея СССР. — 10-е изд. — М.: Медицина, 1968. — С. 391-392
  10. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. — М.: Высшая школа, 1986. — С. 266-269
  11. Краткий справочник химика. — Под ред. Перельмана В.И. — М.-Л.: Химия, 1964. — С. 277
  12. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — 13-е изд., Т.2. — Харьков: Торсинг, 1997. — С. 278
  13. Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. — М.: Медицина 1985. — С. 429-432
  14. Пассет Б.В., Воробьева В.Я. Технология химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков. — М.: Медицина, 1977. — С. 418-424
  15. Преображенский Н.А., Генкин Э.И. Химия органических лекарственных средств. — М.-Л.: ГНТИХЛ, 1953. — С. 542-551
  16. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. — М., 1971. — С. 56
  17. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. — Под ред. Арзамасцева А.П. — М.: Медицина, 1987. — С. 195-196
  18. Халецкий А.М. Фармацевтическая химия. — Л.: Медицина, 1966. — С. 700-704

Если не нашли нужное вещество или свойства можно выполнить следующие действия:

  • Написать вопрос на форум сайта (требуется зарегистрироваться на форуме). Там вам ответят или подскажут где вы ошиблись в запросе.
  • Отправить пожелания для базы данных (анонимно).

Если вы нашли ошибку на странице, выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

© Сбор и оформление информации: Руслан Анатольевич Кипер

источник

По химическому строению хлорамфеникол представляет собой n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3. Молекула этого вещества включает два асиметрических атома углерода, поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-трео, L-трео, D-эритро, L-эритро, Трео- и эритро-изомеры различаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле:

Рисунок 2. Пространственные изомеры хлорамфеникола

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асиметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в L-ряду могут быть левовращающие и правовращающие изомеры.

Геометрические и оптические изомеры n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3 отличаются по физиологической активности. D-(- ) и L-(+)-эритро-формы представляют собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D-(-)-трео-изомеру, то есть является левовращающим изомером трео-формы. Ввиду этого он получил название левомицетин. L-(+)-трео-изомер(правовращающий антипод хлорамфеникола) неактивное вещество. Смесь D-(-) и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина.

Белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 149-1530С. Удельное вращение от +18 до +210 (5%-ный раствор в этаноле). Левомицетин мало растворим: в воде, эфире, хлороформе, растворим в этилацетате, легко растворим в этаноле.

Получают хлорамфеникол синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые изомеры. Из многочисленных исходных продуктов синтеза наиболее экономичен и доступен n-нитроацетофенон. Вначале синтезируют так называемое основание хлорамфеникола (D, L-трео-1-n-нитрофенил-2-аминопропандиол-1,3).

Рисунок 3. Получение «основания» хлорамфеникола.

Полученное «основание» разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D-винной кислоты. Затем на D-(-)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

Рисунок 4. Конечная стадия синтеза хлорамфеникола

Подлинность хлорамфеникола подтверждают по УФ-спектру 0,002%-ного водного раствора, который в области 220-400 нм имеет максимум поглощения при 278 нм и минимум при 237 нм. ФС рекомендует устанавливать величину удельного показателя поглощения при длине волны 278 нм (от 290 до 305). Водный 0,04%-ный раствор хлорамфеникола натрия сукцината в области 230-350 нм имеет один максимум поглощения при длине волны 276 нм. Для идентификации хлорамфеникола и хлорамфеникола натрия сукцината использованы вторые производные УФ-спектров поглощения, а также значения отношений оптических плотностей в максимумах и минимумах поглощения (растворители вода, этанол).

Реакция гидролиза в щелочной среде лежит в основе испытания подлинности хлорамфеникола и его производных. При нагревании в течение 1-2 мин с 15%-ным раствором гидроксида натрия хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат приобретают желтое окрашивание, переходящее и красно-оранжевое. В отличие от хлорамфеникола стеарата хлорамфеникол при дальнейшем нагревании в щелочной среде образует кирпично-красный осадок ациформы n-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле хлорамфеникола нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку при щелочном гидролизе образуется «основание» хлорамфеникола, переходящее в аци-форму, выделяются аммиак и натриевая соль глиоксиловой кислоты:

Рисунок 5. Реакция гидролиза хлорамфеникола в щелочной среде.

Хлорамфеникол, подобно эфедрину, за счет наличия в молекуле спиртового гидроксида и вторичной алифатической аминогруппы может образовывать окрашенные комплексные соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата меди образуется синий осадок, который растворяется в н-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет. Известны многочисленные способы идентификации и количественного определения, основанные на предварительном гидрировании (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы и молекуле хлорамфеникола до аминогруппы. Одновременно отщепляются атомы хлора:

Рисунок 6. Предварительное гидрирование цинковой пылью в кислой среде.

Образовавшийся 1-n-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с в-нафтолом, б-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с в-нафтолом образуется азокраситель красного цвета:

Рисунок 7. Образование азокрасителя

Для идентификации лекарственных веществ, содержащих в молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основанное на последовательном гидрировании (цинком в хлороводородной кислоте) до ароматического амина с последующей его конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования окрашенной соли основания Шиффа. Хлорамфеникол в этих условиях приобретает ярко-оранжевое окрашивание.

Рисунок 8. Образование основания Шиффа

Наличие исходных и промежуточных продуктов синтеза в хлорамфениколе устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе хлороформ-метанол-вода (90:10:1). На хроматограмме допускается наличие не более трех посторонних пятен, каждое из которых не должно превышать пятно свидетеля по величине и интенсивности (не более 0,5% каждой примеси).

Количественное определение хлорамфеникола по ФС выполняют нитритометрическим методом после предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью.

Содержание хлорамфеникола определяют и обратным бромид-броматометрическим методом. Однако этому, как и в случае нитритометрии, должна предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруппу с помощью цинковой пыли и хлороводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане. Остаток цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 M раствора бромата калия в присутствии бромидов. Количество непрореагировавшего титранта устанавливают с помощью йодида калия. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Реакция образования комплексного соединения хлорамфеникола с ионом меди (II) использована для прямого титрования хлорамфеникола 0,01 М раствором сульфата меди (индикатор мурексид). Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое определение хлорамфеникола по хлорид-иону, образующемуся после его окисления пероксидом водорода в щелочной среде. В результате этой реакции образуются две молекул хлорида натрия. Хлорид-ион можно получить и при озолении хлорамфеникола в присутствии карбонатов натрия и калия.

источник

По фармакологическому действию является антибактериальным химио-терапевтическим средством.

2. Наличие бензольного ядра и нитрогруппы обусловливает избирательное поглощение в УФ-области спектра: водный раствор левомицетина имеет максимум поглощения при 278 нм. Качественной характеристикой является удельный показатель поглощения.

Спектр поглощения в ИК-области также используется для установления подлинности вещества.

Молекула содержит асимметрические атомы углерода (*) и поэтому обладает оптической активностью. Удельное вращение является качественной характеристикой левомицетина. Фармакологичекой активностью обладает лево-вращающий изомер.

Гидролиз левомицетина в щелочной среде позволяет доказать наличие в молекуле ароматической нитрогруппы, аминогруппы и органически связанного хлора:

Левомицетин взаимодействует с сульфатом меди с образованием комплексного соединения синего цвета.

Ароматическая нитрогруппа обнаруживается по образованию азокраси-теля после восстановления ее до аминогруппы цинковой пылью в среде серной

кислоты. Одновременно отщепляется органически связанный хлор, который в виде хлорид-иона обнаруживается в растворе по реакции с нитратом серебра:

Количественное определение:

Нитритометрическое определение после предварительного восстановления нитрогруппы до первичной ароматической аминогруппы (реакцию см. выше).

Конечную точку титрования определяют с помощью внешнего индикатора: иодкрахмальной бумаги [см. задачу № 9].

4. Так как одним из побочных эффектов антибиотиков является развитие дисбактериозов, поэтому сочетание антибиотиков и нормофлоров целесообразно. Антибактериальная активность антибиотиков распространяется как на патогенную микрофлору, так и на нормальную микрофлору. Пробиотики предотвращают дисбактериозы.

Нормофлоры изготавливают из живых активных бактерий, являющихся представителями нормальной микрофлоры кишечника человека: кишечной палочки, бифидобактерий, лактобактерий.

При приеме внутрь содержащиеся в лекарственных препаратах — нормоф-лорах живые антагонистически активные микроорганизмы заселяют кишечник, способствуя нормализации биоценоза и, как следствие этого, восстановлению пищеварительной, обменной и защитной функции кишечника.

Причиной диареи путешественников является нарушение микрофлоры кишечника, следовательно, предпочтительным является применение нормофлоров.

Хлорамфеникол — антибиотик широкого спектра действия. Его применяют для лечения брюшного *тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний. Он легко всасывается из желудочно-кишечного трак-^J сохраняя при этом свою активность. Это позволяет использовать хлорамфеникол для назначения внутрь обычно в дозах 0,5 г 3-4 раза в сутки.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Да какие ж вы математики, если запаролиться нормально не можете. 8249 — | 7217 — или читать все.

195.133.146.119 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

источник

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик, вырабатываемый Streptomyces venezuelae. Этот микроорганизм был впервые выделен в 1947 г. из пробы почвы, взятой в Венесуэле (Bartz, 1948). Химическая структура хлорамфеникола оказалась довольно простой, и вскоре антибиотик был синтезирован искусственно. В том же 1947 г. полученный в небольшом количестве хлорамфеникол применили при вспышке сыпного тифа в Боливии и получили превосходные результаты. Впоследствии препарат с успехом использовали для лечения цуцугамуши на полуострове Малакка. К 1948 г. хлорамфеникол стал доступным для широкого применения, однако уже к 1950 г. стало ясно, что он может вызывать тяжелые и даже смертельные нарушения кроветворения. По этой причине использование препарата ограничили тяжелыми инфекциями (менингит, сыпные и брюшной тифы), при которых лечение более безопасными антибиотиками невозможно из-за устойчивости возбудителя или аллергии. Кроме того, хлорамфеникол применяют при пятнистой лихорадке Скалистых гор.

Структурная формула хлорамфеникола следующая:

Левомицетин — уникальное природное соединение, молекула которого содержит остатки нитробензола и дихлоруксусной кислоты. Биологической активностью обладает левоврашаюший изомер.

Левомицетин подавляет синтез белка у бактерий и, в меньшей степени, у эукариот. Препарат легко проникает в бактериальную клетку (вероятно, путем облегченной диффузии) и обратимо связывается с 505-субъединицей рибосом. Левомицетин конкурентно ингибирует связывание с рибосомами макролидов и клиндамицина, так как точки приложения этих препаратов близки. По-видимому, хлорамфеникол нарушает присоединение аминокислотного остатка амино-ацил-тРНК к расположенному на 505-субъединице пептидилтрансферазному участку (взаимодействие антикодона тРНК с расположенным на 305-субъединице кодоном мРНК при этом не нарушается). В результате пептидилтрансфера за не взаимодействует со своим субстратом — аминокислотой, и пептидная связь не образуется (рис. 47.2).

Левомицетин угнетает синтез белка в митохондриях млекопитающих, возможно, потому, что митохондриальные рибосомы млекопитающих, как и бактериальные рибосомы, имеют массу 70S, а цитоплазматические — 80S. Поэтому митохондриальные рибосомы чувствительны к хлорамфениколу, а цитоплазматические — нет. Наиболее уязвимы для хлорамфеникола клетки эритроидного ростка.

Левомицетин обладает широким спектром действия. Штаммы считаются чувствительными к препарату, если МП К для них не превышает 8 мкг/мл. Исключение составляют Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: для этих микроорганизмов МПК должна быть ниже. Хлорамфеникол — преимущественно бактериостатический антибиотик, хотя на некоторые микроорганизмы ( Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) он оказывает бактерицидное действие. In vitro в концентрации 8 мкг/мл или менее хлорамфеникол подавляет рост более чем 95% штаммов следующих аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp. и Bordetella pertussis. В тех же концентрациях хлорамфеникол действует бактериостатиче-ски и на большинство анаэробных бактерий, включая грамполо-жительные кокки, Clostridium spp., грамотрицательные палочки (в том числе Bacteroides fragilis). В концентрации 8 мкг/мл препарат подавляет рост некоторых аэробных грамположительных кокков, включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В) и Streptococcus pneumoniae. Штаммы Staphylococcus aureus менее чувствительны к хлорамфениколу (МПК > 8 мкг/мл, Standiford, 2000). Кроме того, хлорамфеникол активен в отношении микоплазм, хламидий и риккетсий.

Чувствительность энтеробактерий к хлорамфениколу колеблется. Так, к нему чувствительны большинство штаммов Escherichia coli (не менее 75%) и Klebsiella pneumoniae, а среди Proteus mirabilis и индолположительных Proteus spp. доля чувствительных штаммов составляет около 50% (Standiford, 2000). Pseudomonas aeruginosa устойчива даже к высоким концентрациям препарата. Штаммы Vibrio cholerae, как правило, чувствительны. Среди Shigella spp. и Salmonella spp. растет число штаммов, устойчивых ко многим антибактериальным средствам, включая хлорамфеникол (Prats et al., 2000; Replogle et al., 2000). Большую опасность представляет распространение полирезистентности среди штаммов Salmonella typhi, особенно за пределами США (Prats et al., 2000; Ackers et al., 2000).

В большинстве случаев устойчивость обусловлена кодируемым плазмидными генами бактериальным ферментом хлорамфеникол-ацетилтрансферазой, который инактивирует препарат. Описаны по крайней мере 3 типа этого фермента (Gaffney and Foster, 1978). Ацетилированные производные хлорамфеникола теряют способность связываться с рибосомами бактерий. У Salmonella typhi этот тип устойчивости впервые стал серьезной проблемой во время эпидемии брюшного тифа 1972—1973 гг. в Мексике и США (Baine et al., 1977). Штаммы, синтезирующие хлорамфеникол-ацетилтрансферазу, все чаще встречаются и среди стафилококков. Распространенность таких штаммов колеблется; в некоторых больницах она достигает 50% и более, особенно среди метициллиноустойчивых стафилококков. Описаны и другие механизмы устойчивости к хлорамфениколу — уменьшение проницаемости бактериальных мембран (у Escherichia coli и Pseudomonas spp.), снижение сродства рибосом к препарату, обусловленное мутацией.

Для приема внутрь прежде предназначались две лекарственные формы хлорамфеникола: первая содержала активное вещество, вторая, суспензия, — неактивный предшественник (хлорамфеникола пальмитат). В настоящее время в США суспензию больше не выпускают. Левомицетин быстро всасывается в ЖКТ; после приема в дозе 1 г максимальная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 10—13 мкг/мл.

Лекарственная форма для парентерального введения содержит водорастворимый предшественник действующего вещества, хлорамфеникола сукцинат. Сывороточные концентрации хлорамфеникола сукцината после в/в и в/м введения одинаковы (Shann et al., 1985). Где именно препарат гидролизуется in vivo, не известно; возможно, в этом процессе участвуют эстеразы печени, почек и легких. Хлорамфеникола сукцинат быстро выводится почками, что снижает биодоступность активного вещества: до 20—30% препарата выводится из организма еще до того, как произойдет гидролиз. При сниженной функции почек (у новорожденных, больных с почечной недостаточностью) сывороточные концентрации хлорамфеникола и хлорамфеникола сукцината увеличиваются (Slaughter et al., 1980; Mulhall et al., 1983). У новорожденных и грудных детей снижена активность эстераз, поэтому максимальная концентрация хлорамфеникола достигается позже (через 4 ч) и большее его количество выводится в виде неактивного предшественника.

Левомицетин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости. Он быстро достигает терапевтического уровня в СМЖ, где его концентрация составляет примерно 60% (40—99%) от сывороточной даже в отсутствие воспаления мозговых оболочек (Friedman et al., 1979), и может накапливаться в ткани головного мозга (Kramer et al., 1969). Хлорамфеникол обнаруживают в желчи, молоке, а при введении под конъюнктиву — в водянистой влаге. Препарат легко проходит через плаценту.

Основной путь элиминации хлорамфеникола — метаболизм в печени с образованием неактивного глюкуро-нида. Кроме того, хлорамфеникол и его метаболит выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 ч экскретируются 75—90% принятой внутрь дозы, причем 5—10% приходятся на долю биологически активной формы препарата. При печеночной недостаточности (например, у больных с циррозом печени) печеночный клиренс хлорамфеникола снижен, поэтому дозу препарата уменьшают.

Скорость элиминации хлорамфеникола зависит от концентрации билирубина в плазме (Koup et al., 1979). Т1/2 составляет около 4 ч. Примерно на 50% хлорамфеникол связывается с белками плазмы (у больных с циррозом печени и у новорожденных этот показатель ниже). При почечной недостаточности Т,/2 хлорамфеникола существенно не меняется, поэтому дозу не снижают. При гемодиализе коррекция дозы, как правило, тоже не требуется. Однако больным с циррозом печени, получающим меньшие дозы хлорамфеникола и находящимся на гемодиализе, необходимо дополнительно вводить поддерживающую дозу препарата в конце сеанса гемодиализа. Фармакокинетика хлорамфеникола (в частности, метаболизм) имеет возрастные особенности, поэтому у детей, в первую очередь новорожденных и грудных, необходимо следить за сывороточной концентрацией препарата, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, ускоряющих его метаболизм, — фенобарбитала, фенитоина, рифампицина (McCracken et al., 1987).

Левомицетин назначают только в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает риск побочных эффектов и препарат нельзя заменить другим, столь же эффективным, но более безопасным антибиотиком (Standiford, 2000).

Хотя хлорамфеникол остается важнейшим средством лечения брюшного тифа и других системных инфекций, вызванных сальмонеллами, основными препаратами служат более безопасные цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны. К тому же в развивающихся странах спорадические случаи и эпидемии брюшного тифа бывают вызваны высокоустойчивыми к хлорамфениколу штаммами Salmonella typhi (Miller et al., 1995; Ackers, 2000).

Взрослым хлорамфеникол назначают в дозе 1 г каждые 6 ч в течение 4 нед. Препарат можно назначать как в/в, так и внутрь (в последнем случае улучшение наступает быстрее). При рецидивах обычно эффективен повторный курс лечения, а выделенный штамм, как правило, сохраняет чувствительность к хлорамфениколу in vitro.

Хотя хлорамфеникол — преимущественно бактерио-статический антибиотик, на многих возбудителей менингита (например, Haemophilus influenzae) он действует бактерицидно (Rahal and Simberkoff, 1979). При менингите, вызванном Haemophilus influenzae, лечение хлорамфениколом дает отличные результаты: по эффективности препарат не уступает ампициллину или даже превосходит его (Jones and Hanson, 1977; Koskiniemi et al., 1978). Детям хлорамфеникол вводят по 50—75 мг/кг/сут в/в в течение 2 нед; суточную дозу разделяют на 4 введения. В настоящее время при подозрении на менингит, вызванный Haemophilus influenzae, вместо хлорамфеникола применяют менее токсичные цефалоспорины третьего поколения. При менингококко-вом менингите хлорамфеникол назначают только больным с тяжелой аллергией к p-лакгамным антибиотикам; в остальных случаях лучше использовать цефалоспорины третьего поколения (гл. 45). При пневмококковом менингите хлорамфеникол часто малоэффективен, поскольку на некоторые штаммы Streptococcus pneumoniae препарат действует лишь бактериостатически. Более того, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae часто устойчивы и к хлорамфениколу. В тех редких случаях, когда хлорамфеникол все же используют, через 2—3 сут после начала лечения проводят люмбальную пункцию, чтобы оценить эффективность лечения (Scheld et al., 1979). Иногда требуются высокие дозы хлорамфеникола (100 мг/кг/сут).

Левомицетин действует на большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides spp., и потому может применяться при тяжелых инфекциях брюшной полости и абсцессах головного мозга, которые часто бывают вызваны анаэробами. Однако назначают его редко, поскольку существует множество не менее эффективных, но более безопасных антимикробных средств.

Основные препараты при риккетсиозах — тетрациклины. Но у больных с аллергией к тетрациклинам, почечной недостаточностью, у беременных, детей младше 8 лет, а также у некоторых больных с тяжелыми инфекциями, требующими в/в введения антимикробных средств, применяют хлорамфеникол. На ранних стадиях пятнистой лихорадки Скалистых гор эффективны и тетрациклин, и хлорамфеникол (Saah, 1995). )Хлорамфениколом хорошо лечатся сыпной и эндемический блошиный тиф, цуцугамуши, болезнь Брилла, Ку-лихорадка. При всех риккетсиозах используют одинаковую схему лечения. Суточная доза хлорамфеникола для взрослых — 50 мг/кг. По возможности препарат назначают внутрь. Суточная доза для детей — 75 мг/кг (ее разделяют на 3—4 введения).

При назначении хлорамфеникола пальмитата суточная поддерживающая доза может достигать 100 мг/кг при тех же интервалах между введениями. Лечение продолжают до тех пор, пока не улучшится общее состояние, а температура тела не будет оставаться нормальной в течение 24—48 ч. Антимикробная терапия уменьшает продолжительность болезни, а также частоту рецидивов и осложнений.

При бруцеллезе хлорамфеникол по эффективности уступает тетрациклинам. Его назначают в тех случаях, когда тетрациклины противопоказаны. Доза составляет 750—1000 мг внутрь каждые 6 ч. Препарат применяют как при острой, так и при хронической форме болезни. При рецидивах курс лечения повторяют.

Большинство токсических эффектов хлорамфеникола обусловлено тем, что он подавляет синтез белка в митохондриях, вероятно, путем угнетения пептидилтрансферазы митохондриальных рибосом. В результате нарушается синтез субъединиц ферментов внутренней мембраны митохондрий — цитохром-с-оксидазы, комплекса III дыхательной цепи (убихинол:цитохром-с-редуктаза), Н+-АТФазы.

Довольно редкий побочный эффект — пятнистая или везикулярная сыпь. Одновременно с сыпью или сама по себе может появиться лихорадка. Изредка возникает отек Квинке.

Это осложнение может развиться при сифилисе, бруцеллезе и брюшном тифе вскоре после начала лечения.

Это самый серьезный побочный эффект хлорамфеникола. Он бывает двух типов: дозозависимый, проявляющийся анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, и дозонезависимый — идиосинкразическая апластическая анемия. Последняя во многих случаях заканчивается смертельной панцитопенией. Идиосинкразическая апластическая анемия чаще наблюдается при длительном лечении, особенно у больных, получающих хлорамфеникол повторно. Данные наблюдений за однояйцовыми близнецами свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности. Хотя частота этого осложнения невелика (1 случай на 30 000 или более курсов лечения), смертность при нем высокая, а у выживших увеличен риск острого лейкоза (Shu et al., 1987). На долю идиосинкразической апластической анемии приходится около 70% всех нарушений кроветворения, вызванных хлорамфениколом. В остальных случаях наблюдается обратимое угнетение кроветворения с анемией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией.

Поскольку первоначально апластическая анемия была выявлена только у больных, получавших хлорамфеникол внутрь, предполагалось, что она обусловлена всасыванием в ЖКТ токсичного продукта распада препарата (Holt, 1967). Впоследствии было описано несколько случаев апластической анемии после в/в введения хлорамфеникола. Однако некоторые из этих больных одновременно получали и другие препараты, угнетающие кроветворение (фенилбутазон, глутетимид). Поэтому вопрос о патогенезе данного осложнения остался открытым. Было высказано предположение, что за развитие апластической анемии отвечает нитрогруппа, преобразование которой кишечными бактериями превращает препарат в токсичный метаболит (Jimenez et al., 1987). Но точный биохимический механизм этого превращения пока не установлен.

Риск апластической анемии не должен препятствовать назначению хлорамфеникола в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает вред. Если же эта польза сомнительна или заболевание можно быстро, безопасно и эффективно излечить другими антимикробными средствами, применять хлорамфеникол нельзя.

Обратимое дозозависимое угнетение эритропоэза частый и предсказуемый побочный эффект хлорамфеникола. Вероятно, оно обусловлено нарушением включения железа в гем вследствие подавления синтеза белка в митохондриях (Ward, 1966). Возможны также лейкопения и тромбоцитопения. Частота и тяжесть этих проявлений зависят от дозы. Обратимое угнетение кроветворения развивается при длительном лечении и использовании высоких доз хлорамфеникола, когда сывороточная концентрация препарата составляет 25 мкг/мл и более. Дозозависимое угнетение кроветворения тоже может закончиться смертельной аплазией костного мозга. У некоторых больных по окончании лечения сохраняется стойкое угнетение кроветворения, которое может закончиться острым миелобластным лейкозом.

Угнетение эритропоэза часто развивается при назначении хлорамфеникола на фоне заболеваний печени; у больных с тяжелой почечной недостаточностью этот побочный эффект возникает примерно в трети случаев.

После приема хлорамфеникола внутрь возможны тошнота, рвота, неприятный привкус во рту, понос, раздражение промежности. К редким токсическим эффектам относятся нечеткость зрения и парестезия пальцев. У 3—5% детей с муковисцидозом, получающих хлорамфеникол, развивается нейропатия зрительного нерва, которая характеризуется двусторонней гибелью ганглиозных клеток сетчатки и атрофией нервных волокон (Godel et al., 1980).

У новорожденных, особенно недоношенных, высокие дозы хлорамфеникола могут вызвать серый синдром со смертельным исходом. Симптомы обычно появляются спустя 2—9 сут (в среднем 4 сут) после начала лечения. В первые 24 ч наблюдаются рвота, отказ от еды, учащенное и неритмичное дыхание, вздутие живота, периодический цианоз, жидкий зеленый стул. К концу первых суток все дети находятся в тяжелом состоянии. В последующие 24 ч возникает мышечная гипотония, гипотермия, кожа становится пепельно-серой. Сходный синдром отмечался и у взрослых, случайно получивших избыточную дозу хлорамфеникола. В течение 2 сут от начала заболевания около 40% больных умирают. У выживших симптомы обычно проходят без следа.

В основе серого синдрома лежат два механизма (Craft et al., 1974): 1) неспособность печени метаболизировать хлорамфеникол путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, обусловленная недостаточностью глюкуронил-трансфераз у детей первых 3—4 нед жизни, 2) замедленное выведение неконъюгированного препарата почками. При появлении первых симптомов сывороточная концентрация хлорамфеникола обычно превышает 100 мкг/мл, но можетбытьи ниже, до 75 мкг/мл. Сывороточная концентрация глюкуронида хлорамфеникола, несмотря на его медленное образование, тоже повышена из-за функциональной недостаточности канальцевой секреции, путем которой метаболит выводится. У детей младше 2 нед суточная доза хлорамфеникола не должна превышать 25 мг/кг; доношенным детям постарше можно назначать до 50 мг/кг/сут. При назначении хлорамфеникола роженицам в дозе до 1 г каждые 2 ч у новорожденных никаких токсических эффектов не наблюдалось.

При перитонеальном диализе и гемодиализе хлорамфеникол выводится в незначительном количестве. В случае передозировки препарата у грудных детей применяют обменное переливание крови и гемосорбцию с активированным углем (Freundlich et al., 1983).

Угнетение синтеза митохондриальных ферментов может лежать в основе токсического действия хлорамфеникола на органы и ткани, характеризующиеся высокой потребностью в кислороде: описаны случаи энцефалопатии (Levine et al., 1970) и кардиомиопатии (Biancaniello etal., 1981).

Левомицетин ингибирует микросомальные ферменты печени (Halpert, 1982), замедляя выведение препаратов, метаболизируемых этими ферментами, — варфарина, дикумарола, фенитоина, хлорпропамида, ингибиторов протеазы ВИЧ, рифабутина и толбутамида. Незнание лекарственных взаимодействий хлорамфеникола становилось причиной тяжелых осложнений, в том числе со смертельным исходом.

Другие препараты, в свою очередь, тоже влияют на элиминацию хлорамфеникола. Фенобарбитал (при длительном применении) и рифампицин ускоряют его выведение (вероятно, вследствие индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего сывороточная концентрация хлорамфеникола может упасть ниже терапевтического уровня.

источник

Лекарственное вещество Химическая структура Описание
Chloramphenicol – хлорамфеникол (Левомицетин)