Левомицетина сукцинат структурная формула

1. Спектр поглощения 0,004% водного раствора препарата в области длин волн от 230 до 350 нм имеет максимум при 276 нм.

2. Около 10 мг препарата растворяют в 2 мл 50% этанола, прибавляют 4,5 мл 1 М раствора кислоты серной и 50 мг цинковой пыли, оставляют на 10 минут. Супернатантную жидкость декантируют или фильтруют, если необходимо. Полученный раствор охлаждают, прибавляют 0,5 мл раствора натрия нитрита, а затем 1 мл щелочного раствора β-нафтола; появляется красное окрашивание.

3. К 5 мл 0,1% раствора препарата прибавляют 0,2 мл 0,1 М раствора серебра нитрата; осадок не образуется. Нагревают 50 мг препарата с 2 мл спиртового раствора калия гидроксида на водяной бане в течение 15 минут, фильтруют. К фильтрату прибавляют 0,1 М раствор серебра нитрата: выпадает белый творожистый осадок.

Определение примеси левомицетина.

На хроматографическую пластину «Силикагель УФ-254» наносят по 10 мкл 1% раствора левомицетина сукцината растворимого в ацетоне и 0,02% раствора левомицетина в ацетоне. Пластину высушивают на воздухе и помещают в хроматографическую камеру с подвижной фазой: хлороформ — метанол — вода (90:10:1). Хроматографируют восходящим способом.

По окончании процесса пластину вынимают, высушивают и просматривают в УФ-свете. Любое пятно, кроме основного, по испытуемым препаратом, должно быть не более интенсивно, чем пятно свидетеля (левомицетина).

Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в воде в мерной колбе вместимостью 500 мл. 5 мл полученного раствора переносят в мерную колбу на 100 мл и доводят объем водой до метки.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 276 нм в кювете с толщиной слоя 1 см на фоне воды.

Содержание левомицетина сукцината растворимого в процентах (Х) рассчитывают по формуле:

D — оптическая плотность исследуемого раствора;

— удельный показатель поглощения левомицетина растворимого при 276 нм, равный 297;

а — навеска препарата в граммах;

– разведение.

Препарат должен содержать 95 — 105% левомицетина растворимого.

ТАБЛЕТКИ БРОМГЕКСИНА

1. К 0,7 г порошка растертых таблеток прибавляют 5 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида, встряхивают и фильтруют. К фильтрату прибавляют 1 мл кислоты азотной разведенной и 1 мл раствора серебра нитрата; выпадает творожистый осадок.

2. Осадок на фильтре (реакция 1) обрабатывают 2,5 мл раствора кислоты серной. К полученному раствору прибавляют 2 мл 30% раствора натрия гидроксида, кипятят 3 минуты, охлаждают, прибавляют 2,5 мл воды разведенной кислоты серной и фильтруют. К фильтрату прибавляют раствора хлорамина и 3 мл четыреххлористого углерода или хлороформа встряхивают и оставляют на 15 минут. Слой органического растворителя окрашивается в желто-оранжевый цвет.

3. 5 мл фильтрата (см. количественное определение) переносят в колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, объем раствора доводят до метки этанолом. УФ-спектр полученного раствора в области длин волн от 230 до 330 нм имеет максимумы при 250 и 318 нм (раствор сравнения 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной и 24 мл этанола.

4. Количество порошка растертых таблеток, содержащее 1 мг бромгексина, взбалтывают с 3 мл 0,1 М кислоты хлороводородной и фильтруют. К фильтрату прибавляют 0,2 мл раствора натрия нитрита. Через 1 — 2 минуты прибавляют 1 мл щелочного раствора β-нафтола; образуется оранжевое или красное окрашивание.

Около 0,25 г порошка растертых таблеток (точная навеска) помещают в мерную колбу на 50 мл, прибавляют 30 мл этанола, встряхивают 5 минут, объем доводят до метки этанолом и фильтруют. 10 мл фильтрата переносят в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл 0,1 М раствора кислоты хлороводородной, объем раствора доводят до метки этанолом.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме при длине волны 318 нм в кювете на 1 см (раствор сравнения: смесь 1 мл 0,1 М кислоты хлороводородной и 24 мл этанола).

Параллельно проводят определение оптической плотности стандартного раствора (приготовленного из 0,1 г стандартного образца бромгексина по выше приведенной методике).

Содержание бромгексина в таблетке в граммах (X) рассчитывают по формуле:

D_х — оптическая плотность испытуемого раствора;

D_o — стандартного раствора; а — навеска препарата в граммах;

а_о — навеска стандартного образца в граммах;

а — навеска препарата в граммах;

Р — средний вес таблетки в граммах.

Таблетка должна содержать от 0,0072 до 0,0088 г бромгексина.

ТАБЛЕТКИ АМБРОКСОЛА

1. УФ-спектр поглощения испытуемого раствора, приготовленного для количественного определения, в области от 220 до 350 нм должен иметь максимумы при длинах волн 245 и 307 нм.

2. 0,1 г порошка растертых таблеток взбалтывают с 2 мл воды в течение 2 минут, прибавляют 5 мл 2 М раствора натрия гидроксида и фильтруют. К 0,5 мл фильтрата прибавляют 0,5 мл разведенной кислоты азотной, 0,5 мл раствора серебра нитрата; выпадает белый творожистый осадок.

Около 0,08 г порошка растертых таблеток (точная навеска) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 50 мл 1 М раствора кислоты хлороводородной, нагревают на водяной бане 15 минут, периодически взбалтывая. После охлаждения доводят объем раствора 1 М раствором кислоты хлороводородной до метки, перемешивают и фильтруют.

2 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 0,5 мл 1 М раствора кислоты хлороводородной, объем раствора доводят водой до метки.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре при длине волны 245 нм в кювете с толщиной слоя 1 см (раствор сравнения 0,1 М раствор кислоты хлороводородной).

Параллельно измеряют оптическую плотность раствора РСО амброксола гидрохлорида.

Содержание амброксола гидрохлорида в одной таблетке в граммах (X) вычисляют по формуле:

D_х — оптическая плотность испытуемого раствора;

D_o — оптическая плотность стандартного раствора;

а — навеска препарата в граммах;

а_о — навеска РСО амброксола гидрохлорида;

Р — средний вес таблетки в граммах.

Содержание амброксола гидрохлорида в одной таблетке должно быть от 0,0278 до 0,0323 г.

Примечание. Приготовление раствора РСО амброксола гидрохлорида.

Около 0,048 г (точная навеска) амброксола гидрохлорида помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 1 М раствора кислоты хлороводородной при нагревании на водяной бане. После охлаждения объем раствора доводят 1 М раствором кислоты хлороводородной до метки и перемешивают. 2 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1,5 мл 1 М раствора кислоты хлороводородной, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

ТЕМА 13: ОПРЕДЕЛЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ГРУППЫ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИДОВ И ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛСУЛЬФОХЛОРАМИДА, ПРОИЗВОДНЫХ АМИДА ХЛОРБЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЗАМЕЩЕННЫХ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ И БИГУАНИДОВ

Вопросы для самоконтроля

1. Напишите структурные формулы, латинские и рациональные названия производных амида хлорбензолсульфоновой кислоты: фуросемида, дихлотиазида (гипотиазида); кислоты м-аминобензойной: буфенокса (буметанида) замещенных сульфонилмочевины: карбутамида (букарбана), глибенкламида, глипизида (минидиаба), гликвидона (глюренорма), гликлазида (предиана); бигуанидов: метформина гидрохлорида. Укажите гетероциклы, гетероциклические системы и функциональные группы, имеющиеся в структуре молекул.

2. Опишите способы получения и физические свойства перечисленных выше лекарственных средств (агрегатное состояние, цвет, запах, растворимость в воде, органических растворителях, растворах кислот и щелочей).

3. Опишите реакции идентификации изучаемых лекарственных препаратов (реактивы, условия, эффекты реакций): гидролиза и обнаружения образующихся продуктов, образования азокрасителей, открытия молекулярно связанных атомов серы и галогенов. Напишите соответствующие уравнения химических реакций.

4. Назовите физико-химические методы определения подлинности препаратов изучаемых групп.

5. Опишите испытания на чистоту производных амида хлорбензолсульфоновой кислоты, замещенных сульфонилмочевины и бигуанидов.

6. Назовите физико-химические и титриметрические методы количественного определения изучаемых лекарственных средств. Напишите соответствующие уравнения химических реакций.

7. Охарактеризуйте стабильность и условия хранения анализируемых препаратов.

8. Опишите медицинское применение перечисленных выше лекарственных средств и возможные пути их биотрансформации в организме человека.

195.133.146.119 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)
очень нужно

источник

Куприметрический метод. Метод основан на свойстве хлорамфеникола образовывать с меди (II)сульфатом в щелочной среде устойчивые комплексные соединения.

Титрант раствор меди (II) сульфата (0,01 моль/л), индикатор ­мурексид. Проводят контрольный опыт, чтобы точнее определить переход окраски в точке эквивалентности.

Сначала идет образование растворимого в воде комплекса с избытком сульфата меди в щелочной среде. Образовавшийся комплекс отфильтровываем, на фильтре остается избыток сульфата меди в виде осадка гидроксида меди (щелочная среда).

Затем фильтрат обрабатывают серной кислотой, комплекс разрушается

Образовавшийся сульфат меди определяют йодометрически.

Сульфат меди выделяется в эквивалентном количестве, вступившем в реакцию с левомицетином. На 2 моль левомицетина – 1 моль сульфата меди

Индикатор: крахмал. Добавляют в конце титрования и титруют до исчезновения синего окрашивания.

Аргентометрический (вариант Фаянса) или меркуриметрический метод (после восстановительной минерализации ковалентно связанного хлора до хлорид-иона).

Минерализацию проводят кипячением с растворами натрия гидроксида и водорода пероксида.

R – CHCl₂2NaCl

Образовавшийся натрия хлорид титруют раствором серебра нитрата, либо раствором ртути (II) нитрата.

ФЭК по цветным реакциям, например по образованию азокрасителя.

Поляриметрия расчет по удельному вращению

Хранение: список Б, ХУТ из оранжевого стекла. Левомицетин относительно устойчив. Однако в водных растворах, под действием неблагоприятных факторов: солнечного света, температуры, солей тяжелых металлов, могут происходить реакции окисления, восстановления, конденсации, при этом образуются:

Применение: антибиотик широкого спектра действия.

Chloramphenicol Stearate (МНН) Leavomycetini Stearas (ЛН)

Описание: белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок практически без запаха и вкуса.

Растворимость: практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе и ацетоне с образованием мутных растворов.

1.Удельное вращение [α]_D20 = от +15˚ до +20˚ (5% раствор в 95% спирте). Растворение проводят при нагревании до 40˚, в случае необходимости фильтруют.

2. Температура плавления. 88—90˚С.

Помимо всех реакций, характерных для левомицетина, дает реакцию на стеариновую кислоту – реакция отличия левомицетина стеарата от левомицетина

ФС Реакция на стеариновую кислоту – кислотный гидролиз сложноэфирной группы с образованием стеариновой кислоты и левомицетина. На поверхности всплывают маслянистые капли стеариновой кислоты, застывающие при охлаждении.

стеариновая кислота

Гидроксамовая проба на сложно-эфирную группу.

хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, мышьяк – в пределах эталона

В хлорамфеникола стеарате определяют свободную стеариновую кислоту (не более 3%) алкалиметрическим методом нейтрализации в спиртовой среде, индикатор — фенолфталеин:

— для субстанции – расчет по раствору стандартного образца Содержание левомицетина в препарате должно быть не менее 51,0% и не более 55,0%.

— для таблеток – расчет по удельному показателю поглощения

2. Обратная алкалиметрия – омыление щелочью и титрование избытка гидроксида натрия соляной кислотой.

3. Все методы, применимые для левомицетина.

Применение: антибиотик широкого спектра действия. Этот эффект обусловлен активным левомицетином, который освобождается из сложного эфира при ферментативном гидролизе в ЖКТ после перорального приема. Основное его достоинство – отсутствие горького вкуса, что расширяет возможности его применения в педиатрии.

Формы выпуска: порошок, таб 0,25, гранулы, суспензия.

Левомицетина сукцинат растворимый

Хлорамфеникола натрия сукцинат (растворимый)

Chloramphenicol sodium succinate (МНН)

Laevomycetini succinas solubile (ЛН)

Описание: сухая пористая масса белая или с желтоватым оттенком, со слабым специфическим запахом, горького вкуса, гигроскопичен.

Растворимость: легко растворим в воде, мало растворим в спирте.

источник

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Гигроскопичен.

Бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, нарушает процесс синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. Эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллинам, тетрациклинам, сульфаниламидам.

Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Salmonella spp. ( в т.ч. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. ( в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningit >в т.ч. Chlamydia trachomatis), Coxiella burnetii, Ehrlichia canis, Bacteroides fragilis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Не действует на кислотоустойчивые бактерии ( в т.ч. Mycobacterium tuberculosis), анаэробы, устойчивые к метициллину штаммы стафилококков, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, индолположительные штаммы Proteus spp. Pseudomonas aeruginosa spp.; простейшие и грибы.

Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Абсорбция — 90% (быстрая и почти полная). Биодоступность — 70% после в/м введения. Связь с белками плазмы — 50–60%, у недоношенных новорожденных — 32%. T_max после в/в введения — 1–1,5 ч. V_d — 0,6–1 л/кг.

Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Наибольшие его концентрации создаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30% от введенной дозы. C_max в спинномозговой жидкости определяется через 4–5 ч после однократного введения внутрь и может достигать при отсутствии воспаления мозговых оболочек 21–50% от C_max в плазме и 45–89% — при наличии воспаления мозговых оболочек. Проходит через плацентарный барьер, концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30–80% от таковой в крови матери. Проникает в грудное молоко.

Основное количество (90%) метаболизируется в печени. В кишечнике под влиянием кишечных бактерий гидролизуется с образованием неактивных метаболитов.

Выводится в течение 24 ч почками — 90% (путем клубочковой фильтрации — 5–10% в неизмененном виде, путем канальцевой секреции в виде неактивных метаболитов — 80%), через кишечник — 1–3%. T_1/2 препарата из плазмы крови у взрослых — 1,5–3,5 ч, при нарушении функции почек — 3–11 ч.

T_1/2 у детей от 1 мес до 16 лет — 3–6,5 ч, у новорожденных от 1 до 2 дней — 24 ч и более (особенно варьирует у детей с малой массой тела при рождении), 10–16 дней — 10 ч.

Слабо выводится в ходе гемодиализа.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами ( в т.ч. абсцесс мозга, брюшной тиф, паратиф, сальмонеллез (главным образом генерализованные формы), дизентерия, бруцеллез, туляремия, лихорадка Ку, менингококковая инфекция, риккетсиозы ( в т.ч. сыпной тиф, трахома, пятнистая лихорадка Скалистых гор), паховая лимфогранулема, иерсиниозы, эрлихиоз, инфекции мочевыводящих путей, гнойная раневая инфекция, гнойный перитонит, инфекции желчевыводящих путей).

угнетение костномозгового кроветворения;

заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые поражения);

острая интермиттирующая порфирия;

печеночная и/или почечная недостаточность;

С осторожностью: ранний детский возраст; пациенты, получавшие ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.

Со стороны органов ЖКТ : диспепсия (тошнота, рвота, диарея), дисбактериоз (подавление нормальной микрофлоры).

Со стороны органов кроветворения: ретикулоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эритроцитопения; редко — апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: психомоторные расстройства, депрессия, спутанность сознания, периферический неврит, неврит зрительного нерва, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты зрения и слуха, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек.

Прочие: вторичная грибковая инфекция, коллапс (у детей до 1 года).

Подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, непрямыми антикоагулянтами отмечается ослабление метаболизма этих ЛС , замедление выведения и повышение их концентрации в плазме.

Снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.

При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти ЛС из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Одновременное назначение с ЛС , угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики), влияющими на обмен веществ в печени, с лучевой терапией увеличивает риск развития побочного действия.

При назначении с пероральными гипогликемическими ЛС отмечается усиление их действия (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме).

Миелотоксические ЛС усиливают проявления гематотоксичности.

В/в (струйно медленно) или в/м.

Взрослым — 0,5–1 г на инъекцию 2–3 раза в сутки. При тяжелых формах инфекций ( в т.ч. брюшной тиф, перитонит) в условиях стационара возможно повышение дозы до 3–4 г/сут.

Максимальная суточная доза — 4 г.

Детям назначают под контролем концентрации препарата в сыворотке крови в зависимости от возраста: грудным детям и старше — по 12,5 мг/кг (основание) каждые 6 ч или по 25 мг/кг (основание) каждые 12 ч, при тяжелом течении болезни — 75–100 мг/кг (основание)/сут.

Растворы готовят непосредственно перед инъекцией.

Для в/в введения содержимое флакона по 0,5 г растворяют в 2,5 мл, содержимое флакона по 1 г — в 5 мл 5 или 40% раствора глюкозы или воде для инъекций. Больным, страдающим диабетом, препарат вводят в растворе натрия хлорида 0,9%.

При в/м введении объем растворителя обычно составляет 2–3 мл на 1 г антибиотика. В качестве растворителя препарата, применяемого в/м , могут быть использованы 0,25–0,5% растворы новокаина.

Средняя продолжительность лечения — 8–10 дней.

Симптомы: возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.

Недопустимо бесконтрольное назначение хлорамфеникола и применение его при легких формах инфекционных процессов, особенно в детской практике.

При одновременном приеме этанола возможно развитие дисульфирамовой реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

Тяжелые осложнения со стороны кроветворной системы, как правило, связаны с применением больших доз (более 4 г/сут) в течении длительного времени.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения. По 0,5 или 1 г во флаконах емкостью 10 мл. По 1, 5 или 10 фл. в пачке картонной.

ОАО Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез»). 640008, Россия, г. Курган, пр-т Конституции, 7.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

источник

Флаконы (5) — пачки картонные.
Флаконы (10) — пачки картонные.

Антибиотик широкого спектра действия. Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов.

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам.

Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Для приема внутрь: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к хлорамфениколу микроорганизмами, в т.ч.: брюшной тиф, паратиф, дизентерия, бруцеллез, туляремия, коклюш, сыпной тиф и другие риккетсиозы; трахома, пневмония, менингит, сепсис, остеомиелит.

Для наружного применения: гнойные поражения кожи, фурункулы, длительно не заживающие трофические язвы, ожоги II и III степени, трещины сосков у кормящих женщин.

Для местного применения в офтальмологии: воспалительные заболевания глаз.

Коды МКБ-10

Индивидуальный. При приеме внутрь доза для взрослых — по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет — 15 мг/кг, 3-8 лет — 150-200 мг; старше 8 лет — 200-400 мг; кратность применения — 3-4 раза/сут. Курс лечения составляет 7-10 дней.

При наружном применении наносят на марлевые тампоны или непосредственно на пораженную область. Сверху накладывают обычную повязку, можно с пергаментной или компрессной бумагой. Перевязки производят в зависимости от показаний через 1-3 дня, иногда через 4-5 дней.

Местно применяют в офтальмологии в составе комбинированных препаратов в соответствии с показаниями.

Cо стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферический неврит, неврит зрительного нерва, головная боль, депрессия, спутанность сознания, делирий, зрительные и слуховые галлюцинации.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Местные реакции: раздражающее действие (при наружном или местном применении).

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

С осторожностью применяют у пациентов, получавших ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.

При одновременном приеме алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

При одновременном применении хлорамфеникола с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление гипогликемического действия за счет подавления метаболизма этих препаратов в печени и повышения их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение, отмечается усиление угнетающего действия на костный мозг.

При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

При одновременном применении с пенициллинами хлорамфеникол противодействует проявлению бактерицидного действия пенициллина.

Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, варфарином отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме крови.

источник

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик, вырабатываемый Streptomyces venezuelae. Этот микроорганизм был впервые выделен в 1947 г. из пробы почвы, взятой в Венесуэле (Bartz, 1948). Химическая структура хлорамфеникола оказалась довольно простой, и вскоре антибиотик был синтезирован искусственно. В том же 1947 г. полученный в небольшом количестве хлорамфеникол применили при вспышке сыпного тифа в Боливии и получили превосходные результаты. Впоследствии препарат с успехом использовали для лечения цуцугамуши на полуострове Малакка. К 1948 г. хлорамфеникол стал доступным для широкого применения, однако уже к 1950 г. стало ясно, что он может вызывать тяжелые и даже смертельные нарушения кроветворения. По этой причине использование препарата ограничили тяжелыми инфекциями (менингит, сыпные и брюшной тифы), при которых лечение более безопасными антибиотиками невозможно из-за устойчивости возбудителя или аллергии. Кроме того, хлорамфеникол применяют при пятнистой лихорадке Скалистых гор.

Структурная формула хлорамфеникола следующая:

Левомицетин — уникальное природное соединение, молекула которого содержит остатки нитробензола и дихлоруксусной кислоты. Биологической активностью обладает левоврашаюший изомер.

Левомицетин подавляет синтез белка у бактерий и, в меньшей степени, у эукариот. Препарат легко проникает в бактериальную клетку (вероятно, путем облегченной диффузии) и обратимо связывается с 505-субъединицей рибосом. Левомицетин конкурентно ингибирует связывание с рибосомами макролидов и клиндамицина, так как точки приложения этих препаратов близки. По-видимому, хлорамфеникол нарушает присоединение аминокислотного остатка амино-ацил-тРНК к расположенному на 505-субъединице пептидилтрансферазному участку (взаимодействие антикодона тРНК с расположенным на 305-субъединице кодоном мРНК при этом не нарушается). В результате пептидилтрансфера за не взаимодействует со своим субстратом — аминокислотой, и пептидная связь не образуется (рис. 47.2).

Левомицетин угнетает синтез белка в митохондриях млекопитающих, возможно, потому, что митохондриальные рибосомы млекопитающих, как и бактериальные рибосомы, имеют массу 70S, а цитоплазматические — 80S. Поэтому митохондриальные рибосомы чувствительны к хлорамфениколу, а цитоплазматические — нет. Наиболее уязвимы для хлорамфеникола клетки эритроидного ростка.

Левомицетин обладает широким спектром действия. Штаммы считаются чувствительными к препарату, если МП К для них не превышает 8 мкг/мл. Исключение составляют Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: для этих микроорганизмов МПК должна быть ниже. Хлорамфеникол — преимущественно бактериостатический антибиотик, хотя на некоторые микроорганизмы ( Neisseria meningitidis. Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) он оказывает бактерицидное действие. In vitro в концентрации 8 мкг/мл или менее хлорамфеникол подавляет рост более чем 95% штаммов следующих аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp. и Bordetella pertussis. В тех же концентрациях хлорамфеникол действует бактериостатиче-ски и на большинство анаэробных бактерий, включая грамполо-жительные кокки, Clostridium spp., грамотрицательные палочки (в том числе Bacteroides fragilis). В концентрации 8 мкг/мл препарат подавляет рост некоторых аэробных грамположительных кокков, включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В) и Streptococcus pneumoniae. Штаммы Staphylococcus aureus менее чувствительны к хлорамфениколу (МПК > 8 мкг/мл, Standiford, 2000). Кроме того, хлорамфеникол активен в отношении микоплазм, хламидий и риккетсий.

Чувствительность энтеробактерий к хлорамфениколу колеблется. Так, к нему чувствительны большинство штаммов Escherichia coli (не менее 75%) и Klebsiella pneumoniae, а среди Proteus mirabilis и индолположительных Proteus spp. доля чувствительных штаммов составляет около 50% (Standiford, 2000). Pseudomonas aeruginosa устойчива даже к высоким концентрациям препарата. Штаммы Vibrio cholerae, как правило, чувствительны. Среди Shigella spp. и Salmonella spp. растет число штаммов, устойчивых ко многим антибактериальным средствам, включая хлорамфеникол (Prats et al., 2000; Replogle et al., 2000). Большую опасность представляет распространение полирезистентности среди штаммов Salmonella typhi, особенно за пределами США (Prats et al., 2000; Ackers et al., 2000).

В большинстве случаев устойчивость обусловлена кодируемым плазмидными генами бактериальным ферментом хлорамфеникол-ацетилтрансферазой, который инактивирует препарат. Описаны по крайней мере 3 типа этого фермента (Gaffney and Foster, 1978). Ацетилированные производные хлорамфеникола теряют способность связываться с рибосомами бактерий. У Salmonella typhi этот тип устойчивости впервые стал серьезной проблемой во время эпидемии брюшного тифа 1972—1973 гг. в Мексике и США (Baine et al., 1977). Штаммы, синтезирующие хлорамфеникол-ацетилтрансферазу, все чаще встречаются и среди стафилококков. Распространенность таких штаммов колеблется; в некоторых больницах она достигает 50% и более, особенно среди метициллиноустойчивых стафилококков. Описаны и другие механизмы устойчивости к хлорамфениколу — уменьшение проницаемости бактериальных мембран (у Escherichia coli и Pseudomonas spp.), снижение сродства рибосом к препарату, обусловленное мутацией.

Для приема внутрь прежде предназначались две лекарственные формы хлорамфеникола: первая содержала активное вещество, вторая, суспензия, — неактивный предшественник (хлорамфеникола пальмитат). В настоящее время в США суспензию больше не выпускают. Левомицетин быстро всасывается в ЖКТ; после приема в дозе 1 г максимальная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 10—13 мкг/мл.

Лекарственная форма для парентерального введения содержит водорастворимый предшественник действующего вещества, хлорамфеникола сукцинат. Сывороточные концентрации хлорамфеникола сукцината после в/в и в/м введения одинаковы (Shann et al., 1985). Где именно препарат гидролизуется in vivo, не известно; возможно, в этом процессе участвуют эстеразы печени, почек и легких. Хлорамфеникола сукцинат быстро выводится почками, что снижает биодоступность активного вещества: до 20—30% препарата выводится из организма еще до того, как произойдет гидролиз. При сниженной функции почек (у новорожденных, больных с почечной недостаточностью) сывороточные концентрации хлорамфеникола и хлорамфеникола сукцината увеличиваются (Slaughter et al., 1980; Mulhall et al., 1983). У новорожденных и грудных детей снижена активность эстераз, поэтому максимальная концентрация хлорамфеникола достигается позже (через 4 ч) и большее его количество выводится в виде неактивного предшественника.

Левомицетин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости. Он быстро достигает терапевтического уровня в СМЖ, где его концентрация составляет примерно 60% (40—99%) от сывороточной даже в отсутствие воспаления мозговых оболочек (Friedman et al., 1979), и может накапливаться в ткани головного мозга (Kramer et al., 1969). Хлорамфеникол обнаруживают в желчи, молоке, а при введении под конъюнктиву — в водянистой влаге. Препарат легко проходит через плаценту.

Основной путь элиминации хлорамфеникола — метаболизм в печени с образованием неактивного глюкуро-нида. Кроме того, хлорамфеникол и его метаболит выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 ч экскретируются 75—90% принятой внутрь дозы, причем 5—10% приходятся на долю биологически активной формы препарата. При печеночной недостаточности (например, у больных с циррозом печени) печеночный клиренс хлорамфеникола снижен, поэтому дозу препарата уменьшают.

Скорость элиминации хлорамфеникола зависит от концентрации билирубина в плазме (Koup et al., 1979). Т1/2 составляет около 4 ч. Примерно на 50% хлорамфеникол связывается с белками плазмы (у больных с циррозом печени и у новорожденных этот показатель ниже). При почечной недостаточности Т,/2 хлорамфеникола существенно не меняется, поэтому дозу не снижают. При гемодиализе коррекция дозы, как правило, тоже не требуется. Однако больным с циррозом печени, получающим меньшие дозы хлорамфеникола и находящимся на гемодиализе, необходимо дополнительно вводить поддерживающую дозу препарата в конце сеанса гемодиализа. Фармакокинетика хлорамфеникола (в частности, метаболизм) имеет возрастные особенности, поэтому у детей, в первую очередь новорожденных и грудных, необходимо следить за сывороточной концентрацией препарата, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, ускоряющих его метаболизм, — фенобарбитала, фенитоина, рифампицина (McCracken et al., 1987).

Левомицетин назначают только в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает риск побочных эффектов и препарат нельзя заменить другим, столь же эффективным, но более безопасным антибиотиком (Standiford, 2000).

Хотя хлорамфеникол остается важнейшим средством лечения брюшного тифа и других системных инфекций, вызванных сальмонеллами, основными препаратами служат более безопасные цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны. К тому же в развивающихся странах спорадические случаи и эпидемии брюшного тифа бывают вызваны высокоустойчивыми к хлорамфениколу штаммами Salmonella typhi (Miller et al., 1995; Ackers, 2000).

Взрослым хлорамфеникол назначают в дозе 1 г каждые 6 ч в течение 4 нед. Препарат можно назначать как в/в, так и внутрь (в последнем случае улучшение наступает быстрее). При рецидивах обычно эффективен повторный курс лечения, а выделенный штамм, как правило, сохраняет чувствительность к хлорамфениколу in vitro.

Хотя хлорамфеникол — преимущественно бактерио-статический антибиотик, на многих возбудителей менингита (например, Haemophilus influenzae) он действует бактерицидно (Rahal and Simberkoff, 1979). При менингите, вызванном Haemophilus influenzae, лечение хлорамфениколом дает отличные результаты: по эффективности препарат не уступает ампициллину или даже превосходит его (Jones and Hanson, 1977; Koskiniemi et al., 1978). Детям хлорамфеникол вводят по 50—75 мг/кг/сут в/в в течение 2 нед; суточную дозу разделяют на 4 введения. В настоящее время при подозрении на менингит, вызванный Haemophilus influenzae, вместо хлорамфеникола применяют менее токсичные цефалоспорины третьего поколения. При менингококко-вом менингите хлорамфеникол назначают только больным с тяжелой аллергией к p-лакгамным антибиотикам; в остальных случаях лучше использовать цефалоспорины третьего поколения (гл. 45). При пневмококковом менингите хлорамфеникол часто малоэффективен, поскольку на некоторые штаммы Streptococcus pneumoniae препарат действует лишь бактериостатически. Более того, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae часто устойчивы и к хлорамфениколу. В тех редких случаях, когда хлорамфеникол все же используют, через 2—3 сут после начала лечения проводят люмбальную пункцию, чтобы оценить эффективность лечения (Scheld et al., 1979). Иногда требуются высокие дозы хлорамфеникола (100 мг/кг/сут).

Левомицетин действует на большинство анаэробных бактерий, включая Bacteroides spp., и потому может применяться при тяжелых инфекциях брюшной полости и абсцессах головного мозга, которые часто бывают вызваны анаэробами. Однако назначают его редко, поскольку существует множество не менее эффективных, но более безопасных антимикробных средств.

Основные препараты при риккетсиозах — тетрациклины. Но у больных с аллергией к тетрациклинам, почечной недостаточностью, у беременных, детей младше 8 лет, а также у некоторых больных с тяжелыми инфекциями, требующими в/в введения антимикробных средств, применяют хлорамфеникол. На ранних стадиях пятнистой лихорадки Скалистых гор эффективны и тетрациклин, и хлорамфеникол (Saah, 1995). )Хлорамфениколом хорошо лечатся сыпной и эндемический блошиный тиф, цуцугамуши, болезнь Брилла, Ку-лихорадка. При всех риккетсиозах используют одинаковую схему лечения. Суточная доза хлорамфеникола для взрослых — 50 мг/кг. По возможности препарат назначают внутрь. Суточная доза для детей — 75 мг/кг (ее разделяют на 3—4 введения).

При назначении хлорамфеникола пальмитата суточная поддерживающая доза может достигать 100 мг/кг при тех же интервалах между введениями. Лечение продолжают до тех пор, пока не улучшится общее состояние, а температура тела не будет оставаться нормальной в течение 24—48 ч. Антимикробная терапия уменьшает продолжительность болезни, а также частоту рецидивов и осложнений.

При бруцеллезе хлорамфеникол по эффективности уступает тетрациклинам. Его назначают в тех случаях, когда тетрациклины противопоказаны. Доза составляет 750—1000 мг внутрь каждые 6 ч. Препарат применяют как при острой, так и при хронической форме болезни. При рецидивах курс лечения повторяют.

Большинство токсических эффектов хлорамфеникола обусловлено тем, что он подавляет синтез белка в митохондриях, вероятно, путем угнетения пептидилтрансферазы митохондриальных рибосом. В результате нарушается синтез субъединиц ферментов внутренней мембраны митохондрий — цитохром-с-оксидазы, комплекса III дыхательной цепи (убихинол:цитохром-с-редуктаза), Н+-АТФазы.

Довольно редкий побочный эффект — пятнистая или везикулярная сыпь. Одновременно с сыпью или сама по себе может появиться лихорадка. Изредка возникает отек Квинке.

Это осложнение может развиться при сифилисе, бруцеллезе и брюшном тифе вскоре после начала лечения.

Это самый серьезный побочный эффект хлорамфеникола. Он бывает двух типов: дозозависимый, проявляющийся анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, и дозонезависимый — идиосинкразическая апластическая анемия. Последняя во многих случаях заканчивается смертельной панцитопенией. Идиосинкразическая апластическая анемия чаще наблюдается при длительном лечении, особенно у больных, получающих хлорамфеникол повторно. Данные наблюдений за однояйцовыми близнецами свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности. Хотя частота этого осложнения невелика (1 случай на 30 000 или более курсов лечения), смертность при нем высокая, а у выживших увеличен риск острого лейкоза (Shu et al., 1987). На долю идиосинкразической апластической анемии приходится около 70% всех нарушений кроветворения, вызванных хлорамфениколом. В остальных случаях наблюдается обратимое угнетение кроветворения с анемией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией.

Поскольку первоначально апластическая анемия была выявлена только у больных, получавших хлорамфеникол внутрь, предполагалось, что она обусловлена всасыванием в ЖКТ токсичного продукта распада препарата (Holt, 1967). Впоследствии было описано несколько случаев апластической анемии после в/в введения хлорамфеникола. Однако некоторые из этих больных одновременно получали и другие препараты, угнетающие кроветворение (фенилбутазон, глутетимид). Поэтому вопрос о патогенезе данного осложнения остался открытым. Было высказано предположение, что за развитие апластической анемии отвечает нитрогруппа, преобразование которой кишечными бактериями превращает препарат в токсичный метаболит (Jimenez et al., 1987). Но точный биохимический механизм этого превращения пока не установлен.

Риск апластической анемии не должен препятствовать назначению хлорамфеникола в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает вред. Если же эта польза сомнительна или заболевание можно быстро, безопасно и эффективно излечить другими антимикробными средствами, применять хлорамфеникол нельзя.

Обратимое дозозависимое угнетение эритропоэза частый и предсказуемый побочный эффект хлорамфеникола. Вероятно, оно обусловлено нарушением включения железа в гем вследствие подавления синтеза белка в митохондриях (Ward, 1966). Возможны также лейкопения и тромбоцитопения. Частота и тяжесть этих проявлений зависят от дозы. Обратимое угнетение кроветворения развивается при длительном лечении и использовании высоких доз хлорамфеникола, когда сывороточная концентрация препарата составляет 25 мкг/мл и более. Дозозависимое угнетение кроветворения тоже может закончиться смертельной аплазией костного мозга. У некоторых больных по окончании лечения сохраняется стойкое угнетение кроветворения, которое может закончиться острым миелобластным лейкозом.

Угнетение эритропоэза часто развивается при назначении хлорамфеникола на фоне заболеваний печени; у больных с тяжелой почечной недостаточностью этот побочный эффект возникает примерно в трети случаев.

После приема хлорамфеникола внутрь возможны тошнота, рвота, неприятный привкус во рту, понос, раздражение промежности. К редким токсическим эффектам относятся нечеткость зрения и парестезия пальцев. У 3—5% детей с муковисцидозом, получающих хлорамфеникол, развивается нейропатия зрительного нерва, которая характеризуется двусторонней гибелью ганглиозных клеток сетчатки и атрофией нервных волокон (Godel et al., 1980).

У новорожденных, особенно недоношенных, высокие дозы хлорамфеникола могут вызвать серый синдром со смертельным исходом. Симптомы обычно появляются спустя 2—9 сут (в среднем 4 сут) после начала лечения. В первые 24 ч наблюдаются рвота, отказ от еды, учащенное и неритмичное дыхание, вздутие живота, периодический цианоз, жидкий зеленый стул. К концу первых суток все дети находятся в тяжелом состоянии. В последующие 24 ч возникает мышечная гипотония, гипотермия, кожа становится пепельно-серой. Сходный синдром отмечался и у взрослых, случайно получивших избыточную дозу хлорамфеникола. В течение 2 сут от начала заболевания около 40% больных умирают. У выживших симптомы обычно проходят без следа.

В основе серого синдрома лежат два механизма (Craft et al., 1974): 1) неспособность печени метаболизировать хлорамфеникол путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, обусловленная недостаточностью глюкуронил-трансфераз у детей первых 3—4 нед жизни, 2) замедленное выведение неконъюгированного препарата почками. При появлении первых симптомов сывороточная концентрация хлорамфеникола обычно превышает 100 мкг/мл, но можетбытьи ниже, до 75 мкг/мл. Сывороточная концентрация глюкуронида хлорамфеникола, несмотря на его медленное образование, тоже повышена из-за функциональной недостаточности канальцевой секреции, путем которой метаболит выводится. У детей младше 2 нед суточная доза хлорамфеникола не должна превышать 25 мг/кг; доношенным детям постарше можно назначать до 50 мг/кг/сут. При назначении хлорамфеникола роженицам в дозе до 1 г каждые 2 ч у новорожденных никаких токсических эффектов не наблюдалось.

При перитонеальном диализе и гемодиализе хлорамфеникол выводится в незначительном количестве. В случае передозировки препарата у грудных детей применяют обменное переливание крови и гемосорбцию с активированным углем (Freundlich et al., 1983).

Угнетение синтеза митохондриальных ферментов может лежать в основе токсического действия хлорамфеникола на органы и ткани, характеризующиеся высокой потребностью в кислороде: описаны случаи энцефалопатии (Levine et al., 1970) и кардиомиопатии (Biancaniello etal., 1981).

Левомицетин ингибирует микросомальные ферменты печени (Halpert, 1982), замедляя выведение препаратов, метаболизируемых этими ферментами, — варфарина, дикумарола, фенитоина, хлорпропамида, ингибиторов протеазы ВИЧ, рифабутина и толбутамида. Незнание лекарственных взаимодействий хлорамфеникола становилось причиной тяжелых осложнений, в том числе со смертельным исходом.

Другие препараты, в свою очередь, тоже влияют на элиминацию хлорамфеникола. Фенобарбитал (при длительном применении) и рифампицин ускоряют его выведение (вероятно, вследствие индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего сывороточная концентрация хлорамфеникола может упасть ниже терапевтического уровня.

источник

— инфекции нижних отделов дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);

— инфекционные заболевания органов брюшной полости (брюшной тиф, паратиф, шигельоз, сальмонельоз, перитонит);

— туляремия, сепсис, гнойный перитонит, менингит, риккетсиоз, бруцеллез, хламидиоз;

Повышенная индивидуальная чувствительность (аллергия) к Левомицетину, тиамфениколу, азидамфениколу и другим компонентам препарата. Заболевания крови, выраженные нарушения функции печени, почек, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания), беременность, лактация, детский возраст до 4 недель (новорожденные), острая порфирия. Левомицетина сукцинат растворимый не следует назначать при острых респираторных заболеваниях, ангине, а также с целью профилактики.

Со стороны желудочно-кишечного тракта и печени: тошнота, рвота, нарушение пищеварения, нарушение стула, стоматит, глоссит, нарушение микрофлоры кишечника, энтероколит;

Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения: гранулоцитопения, панцитопения, эритроцитопения, анемия, в том числе апластическая, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения, изменение артериального давления;

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, головокружение, эмоциональная лабильность, энцефалопатия, спутанность сознания, повышенная утомляемость, галлюцинации, нарушения зрения, слуха и вкусовых ощущений;

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, дерматозы, отек Квинке;

Другие: кардиоваскулярный коллапс, повышение температуры тела, суперинфекция, дерматит, реакция Яриша-Герксгеймера;

По антибактериальному спектру действия левомицетина сукцинат не отличается от левомицетина, но как препарат, растворимый в воде, может применяться для инъекций.

Левомицетин, антибиотик широкого спектра действия, обладает бактериостатическим действием. В высоких концентрациях или по отношению к высокочувствительным микроорганизмам он может проявлять бактерицидный эффект.

Являясь жирорастворимым, левомицетин проникает сквозь клеточную мембрану бактерий и обратимо связывается с субъединицей 50S бактериальных рибосом, в которых задерживается перемещение аминокислот к растущим пептидным цепям (возможно, как результат угнетения активности пептидилтрансфераза), в результате чего нарушается формирование пептидных связей и последующий синтез белка.

Активен по отношению к Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp., (в том числе Salmonella typhi), действует на Streptococcus spp. (в том числе на Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штаммов Proteus spp., на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa.

Активный по отношению к Ricketsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (в том числе Chlamydia trachomatis).

Не действует на Mycobacterium tuberculosis, патогенные простейшие и на грибы.

Активен по отношению к штаммам бактерий, стойких к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

В связи с высокой токсичностью Левомицетин используют для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсические антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.

Быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность при приеме внутрь составляет 80%. Время достижения максимальной концентрации – 1 – 3 часа. Терапевтическая концентрация удерживается 4 – 5 часов после приема препарата.

С белками связывается 45 – 50%. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, проникает сквозь плаценту, проникает в грудное молоко. Наибольшие концентрации Левомицетина наблюдаются в печени и почках. В желчи наблюдается до 30%от введенной дозы. Хорошо проникает через гематоплацентарный и гематоэнцефалический барьер, максимальная концентрация в ликворе наблюдается через 4 – 5 часов после однократного введения внутрь. Биотрансформируется в печени, 90% связывается с неактивным глюкуронидом. Хлорамфеникола пальмитат гидролизуется до свободного состояния в пищеварительном тракте до начала всасывания. Хлорамфеникола натрия сукцинат гидролизуется до свободного состояния в плазме крови, печени, легких и почках. У плода и недоношенных детей печень недостаточно развита для того, чтобы связывать Левомицетин, что обуславливает накопление токсической концентрации активной формы препарата, и может привести к развитию “серого синдрома”.

Выводится препарат главным образом с мочой (преимущественно в виде неактивных метаболитов), частично через кишечник (1 – 3%). Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет 1,5 – 3,5 часа, при нарушенной функции почек 3 – 4 часа, при тяжелом нарушении функции печени 4,6 – 11 часов.

Вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Доза для взрослых 0,5-1,0 г. (в виде 20% раствора) на инъекцию 2-3 раза в сутки (с промежутками 8-12 ч). При необходимости суточную дозу увеличивают до 4 г.

Детям рекомендуется вводить внутримышечно: суточная доза для детей 1 года 25-30 мг/кг., старше 1 года — 50 мг/кг. (в 2 инъекции с интервалом 12ч).

В офтальмологической (глазной) практике применяют в виде парабульбарных инъекций (введений в полость, окружающую глазное яблоко) и инсталляций (закапывание).

Вводят парабульбарно 0,2-0,3 мл. 20% раствора 1-2 раза в сутки. В конъюнктивальный мешок (полость между задней поверхностью век и передней поверхностью глазного яблока) закапывают 5% раствор по 1-2 капли 3-5 раз в сутки.

Растворы для инъекций готовят на 0,25-0,5% растворе новокаина, для инсталляций — на стерильной воде для инъекций.

Флаконы по 1 г., 5 или 10 штук в упаковке.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Длительное использование Левомицетина, являющегося ингибитором ферментов печени, в предоперационный период или во время операции может уменьшить плазмовый клиренс и продлить время действия алфетанила. Одновременное использование хлорамфеникола с препаратами, угнетающими кроветворение (цитостатики, сульфаниламиды и др.), или с лучевой терапией может усилить их угнетающее действие на костный мозг. При одновременном использовании Левомицетина с толбутамидом (бутамидом) и хлорпропамидом их гипогликемический эффект может усиливаться (в связи с угнетением метаболизма этих препаратов в печени и повышением их концентрации), что требует коррекции доз. Длительное одновременное использование Левомицетина и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов может привести к снижению надежности контрацепции и увеличению частоты прорывных кровотечений. При одновременном использовании Левомицетина с пенициллином, эритромицином, клиндамицином, линкомицином наблюдается взаимное ослабление противомикробного действия, поэтому следует избегать их одновременного использования. Угнетение Левомицетином ферментной системы цитохрома Р-450 может ослабить печеночный метаболизм фенобарбитала, фенитоина, варфарина и других препаратов, метаболизирующихся оксидазной системой смешаной функции, что вызывает задержку выведения и повышение их концентрации в крови. При одновременном использовании с витамином В12 Левомицетин может противодействовать стимуляции гемопоэза витамином В12. При применении препарата сочетано с этиловым спиртом у пациентов отмечается развитие дисульфирамоподобной реакции. Отмечается повышение нейротоксичности Левомицетина при одновременном применении с циклосерином.

Внимание! Перед применением медикамента Левомицетина сукцинат растворимый необходимо проконсультироваться с врачом.

Инструкция предоставлена исключительно для ознакомления.

источник

Международное наименование — levomycetin sodium succinate

Состав и форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения. 1 фл. содержит хлорамфеникола натрия сукцината 500 мг.

Флаконы (5) — пачки картонные.
Флаконы (10) — пачки картонные.

Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения. 1 фл. содержит хлорамфеникола натрия сукцината 1 г.

Флаконы (5) — пачки картонные.
Флаконы (10) — пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа

Антибиотик группы хлорамфеникола.

Фармако-терапевтическая группа

Фармакологическое действие

Бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, нарушает процесс синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. Эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, возбудителей гнойных, кишечных инфекций, менингококковой инфекции: Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei, Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, ряда штаммов Proteus spp., Burkholderia pseudomallei, Rickettsia spp., Treponema spp., Leptospira spp., Chlamydia spp. (в т.ч. Chlamydia trachomatis), Coxiella burnetii, Ehrlichia canis, Bacteroides fragilis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae. Не действует на кислотоустойчивые бактерии (в т.ч. Mycobacterium tuberculosis), анаэробы, устойчивые к метициллину штаммы стафилококков, Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные штаммы Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., простейшие и грибы. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Фармакокинетика

Абсорбция — 90% (быстрая и почти полная). Биодоступность — 70% после в/м введения. Связь с белками плазмы — 50–60%, у недоношенных новорожденных — 32%. T_max после в/в введения — 1–1,5 ч. V_d — 0,6–1 л/кг.

Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Наибольшие его концентрации создаются в печени и почках. В желчи обнаруживается до 30% от введенной дозы. C_max в спинномозговой жидкости определяется через 4–5 ч после однократного введения внутрь и может достигать при отсутствии воспаления мозговых оболочек 21–50% от C_max в плазме и 45–89% — при наличии воспаления мозговых оболочек. Проходит через плацентарный барьер, концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30–80% от таковой в крови матери. Проникает в грудное молоко.

Основное количество (90%) метаболизируется в печени. В кишечнике под влиянием кишечных бактерий гидролизуется с образованием неактивных метаболитов.

Выводится в течение 24 ч почками — 90% (путем клубочковой фильтрации — 5–10% в неизмененном виде, путем канальцевой секреции в виде неактивных метаболитов — 80%), через кишечник — 1–3%. T_1/2 препарата из плазмы крови у взрослых — 1,5–3,5 ч, при нарушении функции почек — 3–11 ч.

T_1/2 у детей от 1 мес до 16 лет — 3–6,5 ч, у новорожденных от 1 до 2 дней — 24 ч и более (особенно варьирует у детей с малой массой тела при рождении), 10–16 дней — 10 ч.

Слабо выводится в ходе гемодиализа.

Для приема внутрь: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к хлорамфениколу микроорганизмами, в т.ч.: брюшной тиф, дизентерия, бруцеллез, паратиф, туляремия, коклюш, сыпной тиф и другие риккетсиозы; трахома, пневмония, менингит, сепсис, остеомиелит.

Для местного применения в офтальмологии: воспалительные заболевания глаз.

Для наружного применения: гнойные поражения кожи, фурункулы, длительно не заживающие трофические язвы, ожоги II и III степени, трещины сосков у кормящих женщин.

Режим дозирования и способ применения

Индивидуальный. При приеме внутрь доза для взрослых — по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет — 15 мг/кг, 3-8 лет — 150-200 мг; старше 8 лет — 200-400 мг; кратность применения — 3-4 раза/сут. Курс лечения составляет 7-10 дней.

При наружном применении наносят на марлевые тампоны или непосредственно на пораженную область. Сверху накладывают обычную повязку, можно с пергаментной или компрессной бумагой. Перевязки производят в зависимости от показаний через 1-3 дня, иногда через 4-5 дней.

Местно применяют в офтальмологии в составе комбинированных препаратов в соответствии с показаниями.

Побочное действие

Cо стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферический неврит, неврит зрительного нерва, головная боль, депрессия, спутанность сознания, делирий, зрительные и слуховые галлюцинации.

Местные реакции: раздражающее действие (при наружном или местном применении).

Противопоказания к применению Левомицетина натрия сукцинат

Заболевания крови, выраженные нарушения функции печени, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания); беременность, лактация, детский возраст до 4 недель (новорожденные), повышенная чувствительность к хлорамфениколу, тиамфениколу, азидамфениколу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Хлорамфеникол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Применение препарата у детей

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

Особые указания при приеме Левомицетина натрия сукцинат

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

С осторожностью применяют у пациентов, получавших ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.

При одновременном приеме алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

При одновременном применении хлорамфеникола с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление гипогликемического действия за счет подавления метаболизма этих препаратов в печени и повышения их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение, отмечается усиление угнетающего действия на костный мозг.

При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

При одновременном применении с пенициллинами хлорамфеникол противодействует проявлению бактерицидного действия пенициллина.

Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, варфарином отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме крови.

Применение препарата Левомицетина натрия сукцинат только по назначению врача, инструкция дана для справки!

источник