Хлорамфеникол (Choramphenicol). Синоним Левомицетин. Выделен в 1947 г. из культурной жидкости Streptococcus venezuelae. В настоящее время получают синтетическим путем.
Кристаллическое, горькое на вкус вещество, плохо растворимое в воде и хорошо — в этиловом спирте.
В группу хлорамфеникола входят левомицетин, левомицетина стеарат, левомицетина сукцинат растворимый, левовинизоль, синтомицин.
Относится к антибиотикам с широким противомикробным спектром действия. Все препараты этой группы активны в отношении многих видов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, риккетсий, спирохет, хламидий, а также эше-рихий, клебсиелл, протея и др. Они бактериостатически действуют на сальмонелл, менингококки, гонококки и др. Малочувствительны к ним кислотоустойчивые бактерии, в частности возбудитель туберкулеза, клостридии и др.
Бактериостатически действует хлорамфеникол на чувствительные к нему микроорганизмы, находящиеся как в стадии размножения, так и в состояния покоя. Однако в стадии активного размножения микробы более чувствительны. Губительны для патогенных микроорганизмов в клетках тканей и вне их.
Устойчивые штаммы в производственных условиях образуются медленно и в основном за счет менее чувствительных видов патогенных микроорганизмов. Усилить антимикробное действие можно путем сочетания препаратов хлорамфеникола с тетрациклинами, макролидами. У левомицетинустойчивых штаммов сохраняется устойчивость к другим антибиотикам.
Механизм противомикробного действия производных хлорамфеникола в основном состоит в подавлении биосинтеза белков. Этот процесс развивается на стадии переноса аминокислот от аминоацил-иРНК на рибосомы. Полагают, что хлорамфеникол ингибирует ферментную систему, катализирующую образование пептидной связи в рибосомальной системе белкового синтеза.
левомицетина как химического вещества проявляются только в результате одновременного и соответствующего его концентрации взаимодействия с комплементарными молекулами (рецепторами) макроорганизма и микроорганизма, локализованного в клетках и за их пределами.
Левомицетин и его производные выпускают преимущественно для введения внутрь (порошки, таблетки, капсулы), во многих формах (мазь, линимент, аэрозоль, раствор) применяют наружно и только одно соединение (левомицетина сукцинат) вводят парентерально.
При наружном применении в любой лекарственной форме левомицетин действует противомикробно. Одновременно с подавлением патогенной или условно-патогенной микрофлоры в патологическом очаге улучшаются регенеративные процессы.
Левомицетин и его производные очень хорошо всасываются (на 90 %) из желудочно-кишечного тракта при пероральном и ректальном введениях. При ректальном введении уже через 30 мин антибиотик выявляется в крови, а через 2—3 ч создается максимальная концентрация в организме. Оптимальная проти-вомикробная концентрация в тканях организма поддерживается 8—12 ч, после чего уровень антибиотика быстро снижается, и через 24 ч обнаруживаются только следы. Выведение из организма с мочой происходит в ходе фильтрационной функции клубочков (табл. 13).
В организме распределяется неравномерно, хотя обладает хорошей диффузией в различные органы и ткани. Хорошо диффундирует в перитонеальную, плевральную и синовиальные полости, где их концентрация достигает 30—50 % уровня в крови. Хорошо проникает через гистогематические барьеры — гемато-энцефалический, плацентарный, офтальмический, что обеспечивает содержание антибиотика в ликворе в пределах 30—50 % уровня в крови, а также высокую концентрацию в крови плода и амниотической жидкости. Во всех структурах глаза, кроме хрусталика, левомицетин выявляется в высоких концентрациях. В наиболее высоких количествах и более продолжительное время регистрируется в почках, печени и в меньших — в нервной ткани.
Из организма выделяется в основном с мочой, молоком и с яйцом. С калом выводится очень мало в связи с разрушением его ферментами кишечной микрофлоры. В организме животного подвергается биотрансформации. Из 90 % левомицетина, выводимого с мочой, 80 % выводится в измененном и только 10 % — в неизмененном биологически активном состоянии. С каловыми массами его выводится не более 3 %. В молоке лактирующих животных содержится в разной концентрации (0—50 % от уровня в крови).
Из крови молекулы левомицетина диффундируют в межклеточные пространства, а затем через цитоплазматическую мембрану проникают в клетки и дальше в органоиды. Степень диффузии в клетке зависит от компетентности клеток органов и комплементарное внутриклеточных макромолекул (рецепторов). Фар-макодинамическая и химиотерапевтическая эффективности левомицетина как химического вещества проявляются только в результате одновременного и соответствующего его концентрации взаимодействия с комплементарными молекулами (рецепторами) макроорганизма и микроорганизма, локализованного в клетках и за их пределами.
Взаимодействие молекул левомицетина с наиболее комплементарными макромолекулами макро- и микроорганизма сопровождается образованием комплексов, вследствие чего изменяются внутриклеточные биохимические реакции, приводящие в итоге к подавлению биосинтеза белка в клетке как макро-, так и микроорганизма, чувствительного к данному антибиотику. Подавление биосинтеза в микроорганизме вызывает бактериостатическое или бактерицидное действие с последующим выведением его за пределы макроорганизма.
Внутриклеточный комплекс изменений в метаболизме животных преимущественно каталитической направленности определяется концентрацией левомицетина в клетках и органоидах. В средних и тем более в больших дозах происходит ингибирование биосинтеза структурных и динамических белков, в частности ферментов, гормонов, антител (у-глобулинов), гемоглобина, компонентов, необходимых для внутриклеточного самообновления и размножения клеток, следствием чего является пониженный интегральный функциональный ответ соответствующих клеток и органов.
Внутриклеточный метаболизм белков усугубляется нарушением соотношения между отдельными свободными аминокислотами в крови. В частности, в крови повышается уровень аланина и лизина, а также изменяется метаболизм фенилаланина с одновременным повышением выведения из организма гликокола, проли-на, гистидина, фенилаланина.
Наиболее выраженные глубокие негативные изменения имеют место в гемопоэтической функции костного мозга, следствием чего являются лейкопения, агранулоцитоз, пластическая и гипо-пластическая анемии. Считают, что угнетающее действие левомицетина на кроветворение обусловлено его ингибирующим влиянием на биосинтез белков, в том числе и гемоглобина. При этом установлено, что пролиферирующие стволовые и другие клетки более чувствительны к действию данного антибиотика. В экспериментах определено, что под действием левомицетина снижаются уровень утилизации железа и его содержание в крови, ингибиру-ется каталитическая активность ферментов, участвующих в биосинтезе гемоглобина с параллельным уменьшением его уровня в крови; происходит вакуолизация эритробластов, развиваются лейкопения и тромбоцитопения. Апластическая анемия развивается только при 1—2-недельной левомицетинотерапии.
Левомицетин в малых дозах (5—10мг/кг) усиливает высшую нервную деятельность: укорачивает латентный период на условные и безусловные раздражители; усиливает нейрогуморальную фазу желудочной секреции; улучшает дифференцировку положительных и отрицательных условных раздражителей. Под действием больших доз (50—100 мг/кг и тем более 200—500 мг/кг) в высшей нервной деятельности изменения развиваются в полярном направлении с развитием даже фазовых явлений. Под действием больших доз нарушается координация движений и даже понижаются зрение и слух, что указывает на серьезные морфофункцио-нальные изменения в соответствующих центрах.
Под влиянием малых доз усиливается гормонообразование в коре надпочечников и щитовидной желез, тогда как этот же антибиотик в повышенных дозах снижает биосинтез гормонов в этих железах с одновременным уменьшением уровня аскорбиновой кислоты в надпочечниках.
Левомицетин обладает выраженным раздражающим действием на рецепторы слизистой желудочно-кишечного канала, особенно при его пероральном введении. Этот эффект может породить изменения не только в направлении усиления всех физиологических функций пищеварительной системы при введении в малых дозах, а в повышенных дозах антибиотик может вызвать анорексальный синдром, проктит, понос и др.
Таким образом, левомицетин и его производные обладают ге-мотропным и энтеротропным действием.
Высокоэффективны левомицетин и его производные при коли-бактериозе, сальмонеллезе, пастереллезе, паратифе, дизентерии, диспепсии, гастроэнтерите, патологии мочевыводящих путей, вагинитах, инфицированных ранах, язвах, ожогах, пролежнях, гнойно-воспалительных процессах кожи и слизистых оболочек; конъюнктивитах.
Каждая лекарственная форма и каждый препарат назначают выборочно с обеспечением наилучшей биодоступности и лучшего химиотерапевтического эффекта (см. табл. 13).
Урсофеникол (Ursophenicol). Прозрачный, желтоватого цвета раствор, содержащий 20 % хлорамфеникола (левомицетина).
Выпускают во флаконах из темного стекла по 50 и 500 мл.
Вводят подкожно. Хорошо всасывается с наличием максимальной концентрации в крови через 3 ч и сохранением противомик-робного уровня в течение 12 ч.
Обладает широким противомикробным спектром действия с проявлением бактериостатического эффекта. К нему чувствительны микроорганизмы, резистентные к пенициллину, стрептомицину и сульфаниламидам.
Дозы подкожно (мл/10 кг): крупному и мелкому рогатому скоту — 0,75; свиньям — 1,5 2 раза в сутки в течение 3—4 сут.
Хроницин (Chronicin). Раствор, содержащий в 1 мл хлорамфеникола 150 мг и тримекаина 10 мг.
Выпускают во флаконах по 50 мл.
Вводят внутримышечно. Всасывается хорошо и проникает во все органы и ткани, где метаболизируется; терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 12 ч.
К нему чувствительны бактерии, риккетсии, спирохеты, некоторые крупные вирусы. Высокочувствительны шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка.
Применяют при септицемии, бронхопневмонии, ларинготра-хеите, перитоните, плеврите, остром метрите и др.
Дозы внутримышечно: крупному рогатому скоту —2,5— 7 мл/100 кг; лошадям —5,5—8 мл/100 кг; телятам, овцам, козам — 0,5—0,8 мл/10 кг; поросятам, собакам, кошкам — 0,15—2 мл/1 кг; птице — 0,25—0,9 мл/1 кг.
Дата добавления: 2014-01-04 ; Просмотров: 3170 ; Нарушение авторских прав? ;
Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет
источник
Классификация антибиотиков по механизму и виду
Классификация антибиотиков по спектру противомикробного
действия (главная):
1.Антибиотики губительно действующие преимущественно на грамположительную микрофлору, к ним относятся натуральные пенициллины, из полусинтетических – оксациллин; макролиды, а также фузидин, линкомицин, ристомицин и др.
2.Антибиотики, преимущественно губительно действующие на грамотрицательные микроорганизмы. К ним относятся полимиксины.
3.Антибиотики широкого спектра действия. Тетрациклины, левомицетины, из полусинтетических пенициллинов – ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, циклосерин и др.
4.Противогрибковые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульвин и др.
5.Противоопухолевые антибиотики, о которых позже.
противомикробного действия:
1.Антибиотики, угнетающие образование микробной стенки. Пенициллины, цефалоспорины и др., действуют бактерицидно.
2.Антибиотики, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны. Полимиксины. Действуют бактерицидно.
3.Антибиотики, блокирующие синтез белка. Тетрациклины, левомицетины, макролиды, аминогликозиды и др., действуют бактериостатически, кроме аминогликозидов, у них бактерицидный вид действия.
4.Антибиотики, нарушающие синтез РНК, к ним относится рифампицин, действует бактерицидно.
Различают также основные и резервные антибиотики.
К основным относятся антибиотики, открытые вначале. Натуральные пенициллины, стрептомицины, тетрациклины, затем, когда микрофлора стала привыкать к ранее применяемым антибиотикам, появились, так называемые, резервные антибиотики. К ним относятся из полусинтетических пенициллинов оксациллин, макролиды, аминогликозиды, полимиксины и др. Резервные антибиотики уступают основным. Они либо менее активны (макролиды), либо с более выраженными побочными и токсическими эффектами (аминогликозиды, полимиксины), либо к ним быстрее развивается лекарственная устойчивость (макролиды). Но нельзя строго делить антибиотики на основные и резервные, т.к. при различных заболеваниях они могут меняться местами, что в основном зависит от вида и чувствительности микроорганизмов, вызвавших заболевание, к антибиотикам (см. таблицу в Харкевиче).
Фармакология пенициллиев (b-лактамные антибиотики)
Пенициллины продуцируются различными видами плесневого гриба.
Спектр противомикробного действия. Они губительно действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы: на кокки, но 90 и более процентов стафилококков образуют пенициллиназу и поэтому к ним не чувствительны, возбудителей дифтерии, сибирской язвы, возбудителей газовой гангрены, столбняка, возбудителя сифилиса (бледную спирохету), который остается наиболее чувствительным к бензилпенициллину, и на некоторые другие микроорганизмы.
Механизм действия: Пенициллины снижают активность транспептидазы, вследствие чего нарушают синтез полимера муреина, необходимого для образования клеточной стенки микроорганизмов. Пенициллины оказывают антибактериальное действие только в период активного размножения и роста микробов, в покоящуюся стадию микробов они неэффективны.
Вид действия: бактерицидный.
Препараты биосинтетических пенициллинов: бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, последняя в отличие от натриевой соли обладает более выраженным раздражающим свойством и поэтому применяется реже.
Фармакокинетика: препараты инактивируются в желудочно-кишечном тракте, что является одним из их недостатков, поэтому вводятся только парентерально. Основным путем их введения является внутримышечный путь, можно вводить подкожно, в тяжелых случаях заболевания их вводят и внутривенно, а бензилпенициллин натриевая соль при менингитах и эндолюмбально. Вводят в полости (брюшную, плевральную и др.), при заболеваниях легких – также в аэрозоле, при заболеваниях глаз и ушей – в каплях. При в/м введении они хорошо всасываются, создают действующую концентрацию в крови, хорошо проникают в ткани и жидкости, плохо – через ГЭБ, выводятся в измененном и неизмененном виде через почки, создавая здесь действующую концентрацию.
Вторым недостатком этих препаратов является их быстрое выведение из организма, действующая концентрация в крови, а соответственно и в тканях при в/м введении падает через 3-4 часа, если растворитель не новокаин, новокаин удлиняет их эффект до 6 часов.
Показания к применению бензилпенициллина: Его применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, во-первых, он является основным средством лечения сифилиса (по специальным инструкциям); широко применяется при воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей, гонореи, рожистого воспаления, ангины, сепсиса, раневой инфекции, эндокардита, дифтерии, скарлатины, заболеваний мочевыводящих путей и т.д.
Доза бензилпенициллина зависит от тяжести, формы заболевания и степени чувствительности к нему микроорганизмов. Обычно при заболеваниях средней тяжести разовая доза этих препаратов при в/м введении равна 1000000 ЕД 4-6 раз в сутки, но не меньше 6 раз, если растворитель не новокаин. При тяжелых заболеваниях (сепсис, септический эндокардит, менингит и др.) до 10000000-20000000 ЕД в сутки, а по жизненным показаниям (газовая гангрена) до 40000000-60000000 ЕД в сутки. Иногда вводят внутривенно 1-2 раза, чередуя с в/м введением.
В связи с инактивацией бензилпенициллина в ЖКТ был создан кислотоустойчивый пенициллин-феноксиметилпенициллин. Если добавить в среду, где культивируются Penicillium chrysogenum феноксиуксусную кислоту, то грибы начинают вырабатывать феноксиметилпенициллин, который вводится внутрь.
В настоящее время он применяется редко, т.к. по сравнению с солями бензилпенициллина создает меньшую концентрацию в крови и поэтому менее эффективен.
Поскольку бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют кратковременно, были созданы пенициллины пролонгированного действия, где действующим началом является бензилпенициллин. К ним относятся бензилпенициллина новокаиновая соль, вводят 3-4 раза в сутки; бициллин-1 вводят 1 раз в 7-14 дней; бициллин-5 вводят 1 раз в месяц. Они вводятся в виде суспензии и только в/м. Но создание пенициллинов пролонгированного действия не решило проблему, т.к. они не создают действующей концентрации в очаге поражения и применяются только для долечивания сифилиса, вызванного самым чувствительным микробом к пенициллинам (даже к таким концентрациям), для сезонной и круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма. Следует сказать, чем чаще микроорганизмы встречаются с химиотерапевтическим средством, тем быстрее к нему привыкают. Поскольку к биосинтетическим пенициллинам у микроорганизмов, особенно у стафилококков, появилась устойчивость, были созданы полусинтетические пенициллины, не инактивирующиеся пенициллиназой. В основе структуры пенициллинов лежит 6-АПК (6 — аминопенициллановая кислота). И если к аминогруппе 6-АПК присоединять разные радикалы, то получатся различные полусинтетические пенициллины. Все полусинтетические пенициллины менее эффективны бензилпенициллина натриевой и калиевой солей, если к ним сохранена чувствительность микроорганизмов.
Оксациллина натриевая соль в отличие от солей бензилпенициллина не инактивируется пенициллиназой, поэтому эффективна при лечении заболеваний, вызванных пенициллиназопродуцирующими стафилококками (является резервным препаратом биосинтетических пенициллинов). Он не инактивируется в ЖКТ, может применяться и внутрь. Оксациллина натриевую соль применяют при заболеваниях, вызванных стафилококками и др., продуцирующими пенициллиназу. Эффективен при лечении больных сифилисом. Препарат вводится внутрь, в/м, в/в. Разовая доза для взрослых и детей старше 6 лет по 0,5 г вводится 4-6 раз в сутки, при тяжелых инфекциях до 6-8 г.
Нафциллин тоже устойчив к пенициллиназе, но в отличие от оксациллина натриевой соли более активен и хорошо проникает через ГЭБ.
Ампициллин – внутрь и ампициллина натриевая соль для в/в и в/м введения. Ампициллин в отличие от оксациллина натриевой соли он разрушается пенициллиназой и поэтому не будет резервом бмосинтетических пенициллинов, но зато он широкоспекторный. Противомикробный спектр ампициллина включает спектр бензилпенициллина плюс некоторые грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы (возбудитель катарралльной пневмонии, т.е. палочка Фридлендера), некоторые штаммы протея, палочка инфлюэнцы.
Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, но медленнее, чем другие пенициллины, связывается с белками до 10-30%, хорошо проникает в ткани и лучше, чем оксациллин – через ГЭБ, выводится через почки и частично с желчью. Разовая доза ампициллина 0,5 г 4-6 раз, в тяжелых случаях суточная доза увеличивается до 10 г.
Ампициллин применяют при заболеваниях неизвестной этиологии; вызванных грамотрицательной и смешанной микрофлорой, чувствительной к этому средству. Выпускается комбинированный препарат ампиокс (ампициллин и оксациллина натриевая соль). Уназин является комбинацией ампициллина с сульбактам натрием, который ингибирует пенициллиназу. Поэтому уназин действует и на пенициллиназоустойчивые штаммы. Амоксициллин в отличие от ампициллина лучше всасывается и вводится только внутрь. При комбинации с клавулановой кислотой амоксициллина появляется амоксиклав. Карбенициллина динатриевая соль как и ампициллин разрушается пенициллиназой микроорганизмов и тоже широкоспекторный, но в отличие от ампициллина действует на все виды протея и синегнойную палочку и разрушается в ЖКТ, поэтому вводится только в/м и в/в по 1,0 4-6 раз в сутки при заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе синегнойной палочкой, протеем и кишечной палочкой и др., при пиелонефритах, пневмониях, перитонитах и др. Карфециллин – эфир карбенициллина не инактивируется в ЖКТ и вводится только внутрь. Такарциллин, азлоциллин и др. более активно, чем карбенициллин действует на синегнойную палочку.
Побочные и токсические эффекты пенициллинов. Пенициллины мало токсичные антибиотики, имеют большую широту терапевтического действия. К побочным эффектам, заслуживающим внимание, относятся аллергические реакции. Они встречаются от 1 до 10% случаев и протекают в виде кожных высыпаний, лихорадки, отека слизистых оболочек, артритов, поражений почек и др. нарушений. В более тяжелых случаях развивается анафилактический шок, иногда со смертельным исходом. В этих случаях необходимо срочно отменить препараты и назначить противогистаминные средства, кальция хлорид, в тяжелых случаях – глюкокортикоиды, а при анафилактическом шоке в/в и a- и b-адреномиметик адреналина гидрохлорид. Пенициллины вызывают контактный дерматит у медицинского персонала и лиц, занятых их производством.
Пенициллины могут вызвать побочные эффекты биологического характера: а) реакцию Ярш-Генсгейнера, которая заключается в интоксикации организма эндотоксином, освобождающимся при гибели бледной спирохеты у больного сифилисом. Таким больным проводят дезинтоксикационную терапию; б) пенициллины широкого спектра противомикробного действия при приеме внутрь вызывают кандидамикоз кишечника, поэтому их применяют вместе с противогрибковыми антибиотиками, например, нистатином; в) пенициллины, которые губительно действуют на кишечную палочку, вызывают гиповитаминоз, для профилактики чего вводят препараты витаминов группы В.
Они также раздражают слизистые оболочки ЖКТ и вызывают тошноту, понос; при в/м введении могут вызвать инфильтраты, в/в – флебиты, эндолюмбальном – энцефалопатию и др. побочные эффекты.
В общем, пенициллины активные и малотоксичные антибиотики.
Фармакология цефалоспоринов (b-лактамные антибиотики)
Они продуцируются грибом cephalosporium и есть полусинтетические производные. В основе их структуры лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Обладают широким спектром противомикробного действия. Цефалоспорины включают спектр действия бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, возбудителей катаральной пневмонии, протей, некоторые действуют на синегнойную палочку и другие микроорганизмы. Цефалоспорины различаются по спектру противомикробного действия.
Механизм противомикробного действия. Как и пенициллины они нарушают образование микробной стенки за счет снижения активности фермента транспептидазы.
Вид действия бактерицидный.
В зависимости от спектра противомикробного действия и устойчивости к b-лактамазам цефалоспорины делятся на 4 поколения.
Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и являются резервом бензилпенициллина.
Цефалоспорины I поколения эффективны по отношению грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков и стафилококков, в том числе пенициллиназообразующих), грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, возбудителя катарральной пневмонии, некоторых штаммов протея, не действуют на синегнойную палочку.
К ним относятся, вводимые в/в и в/м, т.к. не всасываются из ЖКТ, цефалоридин, цефалотин, цефазолин и др. Хорошо всасывается и вводится внутрь цефалексин и др.
Цефалоспорины II поколения менее активны, чем первое поколение, по отношению грамположительных кокков, но тоже действуют на стафилококки, образующие пенициллиназу (резерв бензилпенициллина), более активно действуют на грамотрицательные микроорганизмы, но на синегнойную палочку тоже не действуют. К ним относятся, не всасывающиеся из ЖКТ, для в/в и в/м введения цефуроксим, цефокситин и др. для энтерального введения цефаклор и др.
Цефалоспорины III поколения на грамположительные кокки действуют еще в меньшей степени, чем препараты II поколения. Имеют более широкий спектр действия по отношению грамотрицательных бактерий. К ним относятся, вводимые в/в и в/м цефотаксим (менее активен по отношению синегнойной палочки), цефтазидим, цефоперазон, оба действуют на синегнойную палочку и др., внутрь применяемый цефиксим и др.
Большинство препаратов этого поколения хорошо проникают через ГЭБ.
Цефалоспорины IV поколения имеют более широкий спектр противомикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны по отношению грамположительных кокков, более активно влияют на синегнойную палочку и др. грамотрицательные бектерии, в том числе на штавмы, продуцирующие хромосомные b-лактамазы (цефалоспориназу), т.е. они являются резервом первых трех поколений. Сюда относятся вводимые в/м и в/в цефепим, цефпиром.
Фармакокинетика, кроме препаратов IV поколения. Большинство цефалоспоринов не всасываются из ЖКТ. При введении внутрь их биодоступность равна 50-90%. Цефалоспорины плохо проникают через ГЭБ, кроме большинства препаратов III поколения, большинство из них выводятся в измененном и неизмененном виде через почки и лишь некоторые препараты из III поколения с желчью.
Показания к применению: Их применяют при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой; грамположительными бактериями при неэффективности пенициллинов, главным образом в борьбе со стафилококками; вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в том числе при катарральной пневмонии они являются препаратами выбора. При заболеваниях, связанных синегнойной палочкой – цефтазидим, цефоперазон.
Доза и ритм введения.Цефалексин вводят внутрь, разовая доза которого 0,25-0,5 4 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях дозу увеличивают до 4 г в сутки.
Цефотаксин взрослым и детям старше 12 лет вводят в/в и в/м по 1 г 2 раза в сутки, при тяжелых заболеваниях по 3 г 2 раза в сутки и можно 12 г суточную дозу ввести в 3-4 приема.
Все цефалоспорины не инактивируются плазмидными b-лактамазами (пенициллиназой) и поэтому являются резервом пенициллинов и инактивируются хромосомными b-лактамазами (цефалоспориназой), кроме препаратов IV поколения цефалоспоринов, которые являются резервом первых трех поколений.
Побочные эффекты: аллергические реакции, иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллинами. Может быть поражение почек (цефалоридин и др.), лейкопения, при в/м введении – инфильтраты, в/в – флебиты, энтеральном – диспепсические явления и др. В общем цефалоспорины высокоактивные и малотоксичные антибиотики и являются украшением практической медицины.
Макролиды содержат в своей структуре макроциклическое лактонное кольцо, продуцируются лучистыми грибами. К ним относится эритромицин. Спектр его противомикробного действия: спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, а также возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии, возбудители бруцеллеза, хламидии: возбудители орнитоза, трахомы, пахового лимфогранулематоза и др.
Механизм действия эритромицина: В связи с блокадой пептидтранслоказы нарушает синтез белка.
Вид действия: бактериостатический
Фармакокинетика. При приеме внутрь всасывается не полностью и частично инактивируется, поэтому его необходимо вводить в капсулах или в таблетках, покрытых оболочкой. Хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, плохо — через ГЭБ. Выделяется главным образом с желчью, в небольшом количестве с мочой, выделяется и с молоком, но таким молоком можно кормить, т.к. у детей до года он не всасывается.
Недостатками эритромицина являются то, что к нему быстро развивается лекарственная устойчивость и он мало активен, поэтому относится к антибиотикам резерва.
Показания к применению: Эритромицин применяют при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, но потерявших чувствительность к пенициллинам и другим антибиотикам либо при непереносимости пенициллинов. Эритромицин вводится внутрь по 0,25, в более тяжелых случаях по 0,5 4-6 раз в сутки, местно применяется в мази. Для в/в введения используется эритромицина фосфат. К этой группе относится и олеандомицина фосфат, который еще менее активен, поэтому применяется редко.
В последние годы в практическую медицину внедрены новые макролиды: спирамицин, рокситромицин, кларитромицин и др.
Азитромицин – антибиотик из группы макролидов, выделенный в новую подгруппу азалидов, т.к. имеет несколько другую структуру. Все новые макролиды и азалиды более широкого спектра противомикробного действия, более активны, лучше всасываются из ЖКТ, кроме азитромицина, медленнее выделяются (их вводят 2-3 раза, а азитромицин 1 раз в сутки), лучше переносятся.
Рокситромицин вводится внутрь по 0,15 г 2 раза в сутки.
Побочные эффекты: Могут вызвать аллергические реакции, суперинфекцию, диспепсические явления, некоторые из них вызывают поражение печени и др. побочные эффекты. Их не назначают кормящим женщинам, кроме эритромицина и азитромицина. В общем — это малотоксичные антибиотики.
Тетрациклины – продуцируются лучистыми грибами. В основе их строения лежат четыре шестичленных цикла, система под общим названием «тетрациклин»
Спектр противомикробного действия: Спектр бензилпенициллина, в том числе стафилококки, продуцирующие пенициллиназу, возбудители сыпного тифа, возвратного тифа, катарральной пневмонии (палочка Фридлендера), чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечная палочка, шигеллы, холерный вибрион, дизентерийная амеба, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, трахомы, орнитоза, пахового лимфогранулематоза и др. Не действуют на синегнойную палочку, протей, сальмонеллы, туберкулезную палочку, вирусы и грибы. На грамположительную микрофлору они действуют менее активно, чем пенициллины.
Механизм действия: Тетрациклины нарушают синтез белка рибосомами бактерий, вместе с тем тетрациклины образуют хелатные соединения с магнием и кальцием, ингибируя ферменты.
Фармакокинетика: Они хорошо всасываются из ЖКТ, связываются от 20 до 80% с белками плазмы, хорошо проникают в ткани, через плаценту, плохо через ГЭБ. Выделяются с мочой, желчью, калом и молоком, таким молоком кормить нельзя!
Препараты: В зависимости от присоединения различных радикалов к четырехциклической структуре различают натуральные: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина дигидрат, окситетрациклина гидрохлорид; полусинтетические: метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин).
Ко всем тетрациклинам вырабатывается перекрестная устойчивость, поэтому полусинтетические тетрациклины не являются резервом натуральных тетрациклинов, но они более длительного действия. По активности все тетрациклины сходны.
Показания к применению: Тетрациклины применяют при заболеваниях вызванных неизвестной микрофлорой; при заболеваниях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и др. антибиотикам или при сенсибилизации больного к этим антибиотикам: для лечения сифилиса, гонореи, бациллярной и амебной дизентерии, холеры и т.д. (см. спектр противомикробного действия).
Пути введения: Основной путь введения – внутрь, некоторые, хорошо растворимые хлористоводородные соли – в/м и в/в, в полости, широко используются в мазях. Доксициклина гидрохлорид внутрь и в/в вводят по 0,2 г (0,1 г ´ 2 раза или 0,2 ´ 1 раз) в первый день, в последующие дни по 0,1 ´ 1 раз; при тяжелых заболеваниях в первый и последующие дни по 0,2 г. В/в капельно назначают при тяжелых гнойно-некротических процессах, а также при затруднении введения препарата внутрь.
Тетрациклины, образуя комплексы с кальцием, откладываются в костях, зубах и их зачатках, нарушая в них синтез белка, что ведет к нарушению их развития, задержанию появления зубов до двух лет, они неправильной формы, желтого цвета. Если беременная и ребенок до 6 месяцев принимали тетрациклин, то поражаются молочные зубы, а если после 6 месяцев и до 5 лет, то нарушается развитие постоянных зубов. Поэтому беременным женщинам и детям до 8 лет тетрациклины противопоказаны. Они обладают тератогенным действием. Могут вызвать кандидоз, поэтому их применяют с противогрибковыми антибиотиками, суперинфекцию синегнойной палочкой, стафилококком и протеем. Гиповитаминоз, поэтому применяют с витаминами группы В. Из-за антианаболического действия тетрациклины у детей могут вызвать гипотрофию. Могут повысить у детей внутричерепное давление. Повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация), в связи с чем возникают дерматиты. Кумулируют в слизистой оболочке ЖКТ, нарушая всасывание пищи. Обладают гепатотоксичностью. Раздражают слизистые оболочки и вызывают фарингиты, гастриты, эзофагиты, язвенное поражение ЖКТ, поэтому их применяют после еды; при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Вызывают аллергические реакции и др. побочные эффекты.
Комбинированные препараты: эрициклин – комбинация окситетрациклина дигидрата и эритромицина, олететрин и близкий тетраолеан – комбинация тетрациклина и олеандомицина фосфата.
Тетрациклины в связи со снижением к ним чувствительности микроорганизмов и выраженными побочными эффектами в настоящее время стали применяться реже.
Фармакология группы левомицетина
Левомицетин синтезируется лучистыми грибами и получен синтетическим путем (хлорамфеникол).
Спектр противомикробного действия такой же как у тетрациклинов, но в отличие от них он не действует на простейших, холерный вибрион, анаэробы, зато высоко активен по отношению сальмонелл. Также как и тетрациклины не действует на протей, синегнойную палочку, туберкулезную палочку, истинные вирусы, грибы.
Механизм действия. Левомицетин ингибирует пептидилтрансферазу и нарушает синтез белка.
Фармакокинетика: он хорошо всасывается из ЖКТ, значительная часть его связывается с альбуминами плазмы, хорошо проникает в ткани, в том числе через плаценту, хорошо — через ГЭБ в отличие от большинства антибиотиков. Превращается главным образом в печени и выводится в основном почками в виде коньюгатов и 10% в неизмененном виде, частично с желчью и калом, а также с молоком матери и таким молоком кормить нельзя.
Препараты. Левомицетин, левомицетина стеарат (в отличие от левомицетина не горький и менее активный), левомицетина сукцинат растворимый для парентерального введения (п/к, в/м, в/в), для местного применения мазь «Левомиколь», линимент синтомицина и др.
Показания к применению. Если раньше левомицетин широко применялся, то сейчас из-за высокой токсичности, в первую очередь из-за угнетения кроветворения он, применяется как резервный антибиотик при неэффективности других антибиотиков. Его в основном применяют при сальмонеллезах (брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции) и риккетсиозах (сыпной тиф). Иногда его используют при менингите, вызванном палочкой инфлюэнцы и гемофильной палочкой, абсцессе головного мозга, т.к. он хорошо проникает через ГЭБ и др. заболеваниях. Левомицетин широко используют местно для профилактики и лечения инфекционных и воспалительных заболеваний глаз и гнойных ран.
Левомицетин угнетает кроветворение, сопровождающееся агранулоцитозом, ретикулоцитопенией, в тяжелых случаях возникает апластическая анемия со смертельным исходом. Причиной тяжелых нарушений кроветворения являются сенсибилизация или идиосинкразия. Угнетение кроветворения зависит и от дозы левомицетина, поэтому долго и повторно его нельзя применять. Левомицетин назначают под контролем картины крови. У новорожденных и у детей до одного года в связи с недостаточностью ферментов печени и медленным выведением левомицетина через почки развивается интоксикация, сопровождающаяся острой сосудистой слабостью (серый коллапс). Он вызывает раздражение слизистых оболочек ЖКТ (тошнота, понос, фарингиты, аноректальный синдром: раздражение вокруг ануса). Может развиться дисбактериоз (кандидоз, инфекции синегнойной палочкой, протеем, стафилококком); гиповитаминоз группы В. Гипотрофия у детей в связи с нарушением захвата железа и снижением железосодержащих ферментов, стимулирующих синтез белка. Нейротоксичен, может вызвать психомоторные нарушения. Вызывает аллергические реакции; неблагоприятно влияет на миокард.
В связи с высокой токсичностью левомицетин нельзя назначать безконтрольно и в легких случаях, особенно детям.
Они называются так, потому что в их молекуле содержатся аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом. Являются продуктами жизнедеятельности различных грибов, а также создаются полусинтетическим путем.
Спектр противомикробного действия широкий. Эти антибиотики эффективны в отношении многих аэробных грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов. Наиболее активно влияют на грамотрицательную микрофлору и различаются между собой по спектру противомикробного действия. Так, в спектре стрептомицина, канамицина и производного канамицина амикацина есть туберкулезная палочка, мономицина – некоторые простейшие (возбудители токсоплазмоза, амебной дизентерии, кожного лейшманиоза и др.), гентамицина, тобрамицина, сизомицина и амикацина – протей и синегнойная палочка. Эффективны по отношению микробов не чувствительных к пенициллинам, тетрациклинам, левомицетину и др. антибиотикам. Аминогликозиды не действуют на анаэробы, грибы, спирохеты, риккетсии, истинные вирусы.
Устойчивость к ним развивается медленно, но перекрестная, кроме амикацина, который устойчив к действию ферментов, инактивирующих аминогликозиды.
Механизм действия. Нарушают синтез белка, а также есть основания полагать, что они нарушают синтез цитоплазматической мембраны (см. Машковский 2000 г.)
Вид действия бактерицидный.
Фармакокинетика. Они не всасываются из ЖКТ, то есть плохо всасываются, поэтому при приеме внутрь они оказывают местное действие, при парентеральном введении (основной путь в/м, но широко вводятся и в/в) хорошо проникают в ткани, в том числе через плаценту, хуже в легочную ткань, поэтому при заболеваниях легких наряду с инъекциями их вводят и интратрахеально. Не проникает через ГЭБ. Выводятся с различной скоростью главным образом через почки в неизмененном виде, создавая здесь действующую концентрацию, при введении внутрь – с калом. С молоком выделяются, кормить можно, т.к. не всасывается из ЖКТ.
Классификация. В зависимости от спектра противомикробного действия и активности они делятся на три поколения. К первому поколению относятся стрептомицина сульфат, мономицина сульфат, канамицина сульфат и моносульфат. Ко второму – гентамицина сульфат. К третьему поколению – тобрамицина сульфат, сизомицина сульфат, амикацина сульфат, нетилмицин. К четвертому поколению – изепамицин (Маркова). Препараты второго и третьего поколения действуют на синегнойную палочку и протей. По активности они распологаются следующим образом: амикацин, сизомицин, гентамицин, канамицин, мономицин.
Показания к применению. Назначаются внутрь из всех аминогликозидов только мономицин и канамицина моносульфат при инфекциях ЖКТ: бациллярной дизентерии, дизентерийном носительстве, сальмонеллезах и др., а также для санации кишечника при подготовке к операции на ЖКТ. Резорбтивный эффект аминогликозидов из-за их высокой токсичности используют главным образом как резервных антибиотиков при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, в том числе — синегнойной палочкой и протеем; смешанной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам; иногда используют в борьбе с полирезистентными стафилококками, а также при заболеваниях, вызванных неизвестной микрофлорой (пневмонии, бронхиты, абсцесс легких, плевриты, перитониты, раневая инфекция, инфекции мочевыводящих путей и др.).
Доза и ритм введения гентамицина сульфата. Его вводят в/м и в/в (капельно) В зависимости от тяжести заболевания разовая доза для взрослых и детей старше 14 лет 0,4-1 мг/кг 2-3 раза в сутки. Высшая суточная доза 5 мг/кг (посчитать).
Побочные эффекты: Во-первых, ототоксичны, поражают слуховую и вестибулярную ветви 8 пары черепно-мозговых нервов, т.к. накапливаются в ликворе и структурах внутреннего уха, вызывая в них дегенеративные изменения, вследствие чего может быть необратимая глухота. У детей раннего возраста – глухонемота, поэтому в больших дозах и длительно их не применяют (не более 5-7-10 дней), если повторно, то через 2-3-4 недели). Аминогликозиды не назначают во второй половине беременности, т.к. может родиться ребенок глухонемым, осторожно новорожденным и детям младшего возраста.
По ототоксичности препараты располагаются (по убывающей) мономицин, поэтому детям до одного года парентерально не вводят канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин.
Во-вторых, они обладают нефротоксичностью, накапливаясь в почках они нарушают их функцию, этот эффект необратим, после их отмены функция почек восстанавливается через 1-2 месяца, но если была патология почек, то нарушения функции могут усугубиться и сохраниться. По нефротоксичности препараты располагаются по убывающей: гентамицин, амикацин, канамицин, тобрамицин, стрептомицин.
В-третьих, они угнетают нервно-мышечную проводимость, т.к. снижают освобождение кальция и ацетилхолина из окончаний холинергических нервов и снижают чувствительность к ацетилхолину Н-холинорецепторов скелетных мышц. Из-за слабости дыхательных мышц может быть ослабление дыхания или его остановка у ослабленных детей первых месяцев жизни, поэтому при введении этих антибиотиков нельзя оставлять детей без надзора. Для устранения нервно-мышечного блока необходимо ввести в/в прозерин и глюконат или хлорид кальция с предварительным введением атропина сульфата. Они кумулируют в слизистой ЖКТ, угнетая ее транспортные механизмы и нарушают всасывание из кишечника пищи и некоторых лекарственных средств (дигоксина и др.). Вызывают аллергические реакции, дисбактериоз (кандидоз), гиповитаминозы группы В и др. побочные эффекты. Следовательно, аминогликозиды очень токсичные антибиотики и применяются главным образом в борьбе с тяжелыми заболеваниями, вызванными полирезистентной грамотрицательной микрофлорой.
Они продуцируются Bacillus polimixa.
Спектр противомикробного действия. В спектре грамотрицательные микроорганизмы: возбудители катарральной пневмонии, чумы, туляремии, бруцеллеза, кишечной палочки, шигеллы, сальмонеллезы, палочка инфлюэнцы, возбудители коклюша, мягкого шанкра, синегнойная палочка и др.
Механизм действия. Нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны, способствуя выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду.
Вид действия бактерицидный.
Фармакокинетика. Плохо всасываются из ЖКТ, создавая здесь действующую концентрацию. При в/в и в/м путях введения хорошо проникает в ткани, плохо через ГЭБ, метаболизируются в печени, выделяются с мочой в относительно высокой концентрации и частично с желчью.
Препараты. Полимиксина М сульфат является очень токсичным, поэтому его назначают только внутрь при кишечных инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами к нему, а также для санации кишечника перед операцией на ЖКТ. Используют местно в мази для лечения гнойных процессов главным образом, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, и что очень ценно синегнойной палочкой. Резорбтивный эффект этого препарата не используется. Доза и ритм введения внутрь по 500 000 ЕД 4-6 раз в сутки.
Полимиксина В сульфат менее токсичен, поэтому вводится в/м и в/в (капельно), только в стационаре при тяжелых заболеваниях, вызванных грамотрицательной микрофлорой, потерявшей чувствительность к менее токсичным антибиотикам, в том числе синегнойной палочкой (сепсисе, менингите, пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, инфицированных ожогах и др.) под контролем анализа мочи.
К полимиксинам устойчивость развивается медленно.
Побочные эффекты. При пероральном и местном применении этих антибиотиков побочных эффектов обычно не отмечается. При парентеральном введении полимиксин В сульфат может оказать нефро- и нейротоксическое действие, в редких случаях – вызвать блокаду нервно-мышечной проводимости, при в/м введении – инфильтраты, при в/в – флебиты. Полимиксин В вызывает аллергические реакции. Полимиксины вызывают диспепсические явления, иногда суперинфекцию. Беременным полимиксина В сульфат применяют только по жизненным показаниям.
Профилактическое применение антибиотиков. С этой целью их применяют для профилактики заболеваний при контакте лиц с больными чумой, риккетсиозами, туберкулезом, скарлатиной, вензаболеваниями: сифилифом и др.; для профилактики атак ревматизма (бициллины); при стрептококковых поражениях носоглотки, придаточных полостей, что снижает частоту возникновения острого гломерулонефрита; в акушерстве при преждевременном отхождении вод и других состояниях, угрожающих матери и плоду, их назначают родильнице и новорожденному; при снижении сопротивляемости организма к инфекции (гормонотерапия, лучевая терапия, злокачественные новообразования и т.д.); престарелым лицам со снижением реактивности, особенно важно быстро назначить при угрозе инфекции; при угнетении кроветворения: агранулоцитозе, ретикулезе; при диагностических и лечебных эндоскопиях мочевых путей; при открытых переломах костей; обширных ожогах; при трансплантации органов и тканей; при операциях на заведомо инфицированных областях (стоматология, лорорганы, легкие, ЖКТ); при операциях на сердце, сосудах, мозге (назначают перед операцией, во время и после операции 3-4 дня) и др.
Принципы химиотерапии(наиболее общие правила). Применение антибактериальных химиотерапевтических средств имеет свои особенности.
1.Необходимо определить, показана ли химиотерапия, для этого следует поставить клинический диагноз. Например, корь, бронхопневмония. Причиной возникновения кори является вирус, на который не действуют химиотерапевтические средства, и поэтому проводить ее нет смысла. При бронхопневмонии необходимо провести химиотерапию.
2.Выбор препарата. Для этого необходимо: а) выделить возбудителя и определить его чувствительность к тому средству, которое для этого будет использовано; б) определить, нет ли у больного противопоказаний к этому средству. Применяют средство, к которому чувствителен микроорганизм, вызвавший заболевание, а у больного нет к нему противопоказаний. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать средство с широким спектром противомикробного действия или комбинацию двух-трех препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.
3.Поскольку химиотерапевтические средства являются средствами концентрационного действия, то необходимо создать и поддержать действующую концентрацию препарата в очаге поражения. Для этого надо: а) при выборе препарата учесть его фармакокинетику и выбрать тот путь введения, что может обеспечить в очаге поражения необходимую концентрацию. Например, при заболеваниях ЖКТ вводят внутрь не всасывающийся из него препарат. При заболеваниях мочевыводящих путей используют тот препарат, который выделяется в неизмененном виде с мочой и при соответствующем пути введения может создать в них необходимую концентрацию; б) для создания и поддержания действующей концентрации назначают препарат в соответствующей дозе (иногда начинают с ударной дозы, превышающей последующие) и соответствующим ритмом введения, то есть концентрация должна быть строго постоянной.
4.Необходимо комбинировать химиотерапевтические средства, одновременно назначать 2-3 препарата с различным механизмом действия для того, чтобы усилить их эффект и замедлить привыкание микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам. Следует учитывать, что при комбинации препаратов возможен не только синергизм, но и антагонизм веществ в отношении антибактериальной активности, а также суммирование их побочных эффектов. Следует учесть, что чаще проявляется синергизм, если комбинируемые средства одинакового вида противомикробного действия и антагонизм, если средства с различным видом действия (в каждом случае комбинации необходимо пользоваться литературой по этому вопросу). Нельзя комбинировать средства с одинаковыми побочными эффектами, что является одним из основных правил фармакологии.
5.Назначить лечение необходимо как можно раньше, т.к. в начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии они наиболее чувствительны к химиотерапевтическим средствам. И пока не произошли более выраженные изменения со стороны макроорганизма (интоксикация, деструктивные изменения).
6.Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Нельзя прекращать прием химиотерапевтического препарата сразу после исчезновения клинических симптомов заболевания (температуры и др.), т.к. может быть рецидив заболевания.
7.Для профилактики дисбактериоза препараты назначают вместе со средствами, губительно действующими на белую кандиду и другие микроорганизмы, которые могут вызвать суперинфекцию.
8.Вместе с химиотерапевтическими средствами применяют средства патогенетического действия (противовоспалительные препараты), стимулирующие сопротивляемость организма к инфекции иммуномодуляторы: тималин; витаминные препараты, проводят дезинтоксикационную терапию. Назначают полноценное питание.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Антибиотики, подавляющие синтез бактериальной клеточной стенки.
К данной группе относятся пенициллины, цефалоспорины, циклосерин.
Пенициллины. Продуцентами пенициллинов являются плесневые грибы рода Penicillium, которые в процессе своей жизнедеятельности образуют несколько видов пенициллинов. Наиболее активным природным соединением является бензилпенициллин.
Остальные виды пенициллинов отличаются от него тем, что вместо бензильного радикала (С2Н5—СН2—) содержат другие. Основной частью молекулы всех пенициллинов является 6-аминопенициллановая кислота. Путем присоединения к пенициллановой кислоте вместо бензильного различных других радикалов были получены полусинтетические пенициллины нескольких поколений, отличающиеся друг от друга антибактериальными спектрами, устойчивостью к пенициллиназе и фармакологическими свойствами.
а) природные пенициллины — бензилпенициллин;
б) пенициллиназоустойчивые полусинтетические пенициллины — метициллин, оксациллин, клоксациллин;
в) аминопенициллины с расширенным антибактериальным спектром — ампициллин, амоксициллин, циклоциллин и др.
Ко 2-3-му поколениям относят карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин и др.
К 4-му поколению относят пенициллины с широким антибактериальным спектром: а) уреидопенициллины — мезлоциллин, азлоциллин, пиперациллин и др.;
б) амидинопенициллины — мециллам и др.
Пенициллиназа относится к ферментам бета-лактамной группы, вызывающим расщепление бета-лактамного кольца с образованием неактивной бензилпенициллановой кислоты. Синтез данного фермента контролируется R-плазмидами многих видов бактерий. Устойчивость метициллина, оксациллина и других полусинтетических пенициллинов к пенициллиназе связана с защитой бета-лактамного кольца от данного фермента.
Особый интерес приобретают фиксированные комбинации пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз. К ним относятся препараты из группы клавулановой кислоты (амоксиклав) и производные сульфонов пенициллановой кислоты (сульбактам, тазобактам). Эти комбинации позволяют устранить многие недостатки пенициллинов при сохранении их достоинств.
Резистентность стафилококков к пенициллинам связана с продукцией пенициллиназы, а грамотрицательных бактерий — с данным ферментом, а также с особенностями структуры и химического состава в клеточных стенках
Антибактериальный спектр пенициллины 1-го поколения имеют сравнительно узкий: природные антибиотики (бензилпенициллин) действуют преимущественно на гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии (палочки дифтерии, клостридии и др.). Типичными представителями противостафилококковых пенициллинов являются оксациллин, метициллин и другие препараты, устойчивые к пенициллиназе. У аминопенициллинов и карбоксипенициллинов антибактериальный спектр расширен за счет ряда грамотрицательных бактерий (прежде всего энтеробактерий). Уреидопеницилинны активны в отношении некоторых других грамотрицательных бактерий, в частности псевдомонад. Это объясняется их способностью проникать через липополисахарид клеточных стенок грамотрицательных бактерий.
Механизм антибактериального действия всех пенициллинов связан с нарушением синтеза клеточной стенки за счет блокирования синтеза пептидогликана (муреина). Таким образом, пенициллин действует только на растущие клетки, в которых осуществляются процессы биосинтеза пептидогликана. Вследствие отсутствия пептидогликана в клетках человека пенициллин не оказывает на них ингибирующего действия (отсутствие «мишени»), т.е. является практически нетоксичным антибиотиком.
Цефалоспорины — большая группа природных антибиотиков, продуцируемых грибами рода Cephalosporium, и их полусинтетических производных. Основным структурным компонентом цефалоспоринов является 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), которая имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой (6-АПК), основой пенициллинов.
Однако различия в химической структуре этих двух групп антибиотиков делают цефалоспорины устойчивыми к пенициллиназам, продуцируемым стафилококками и другими грамположительными бактериями, но могут разрушаться пенициллиназами грамотрицательных бактерий и цефалоспориназами.
К цефалоспоринам относятся антибиотические препараты нескольких поколений, отличающиеся друг от друга по антибактериальному спектру и фармакологическим свойствам. К цефалоспоринам 1-го поколения относятся цефалоридин (цепорин), цефалоксин, цефалотин и др.; 2-го поколения— цефамандол, цефуроксим, цефазолин (кефзол), мандол и др. 3-го поколения — кефлор, цефтазидим (фортум), клафоран, кетоцеф и др.
Антибактериальный спектр цефалоспоринов 1-го поколения в целом достаточно широк. Они характеризуются высокой активностью против грамположительных бактерий и выборочно в отношении грамотрицательных. По действию на стафилококки и эшерихии они превосходят пенициллины. В терапевтических концентрациях преобладает бактерицидное действие препаратов. Однако так же, как и к пенициллинам, к ним устойчивы псевдомонады, протеи, многие энтерококки, бактероиды.
Цефалоспорины 2-го поколения отличаются более высокой устойчивостью к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий и более широким антибактериальным спектром, хотя к ним также устойчивы вышеперечисленные микроорганизмы.
Цефалоспорины 3-го поколения относятся к антибиотикам широкого спектра действия с высокой стабильностью к большинству микробных β-лактамаз. Они отличаются от антибиотиков предыдущих поколений значительно большей активностью в отношении синегнойных бактерий, бактероидов и др. Высокоактивны в отношении бактерий, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений, а также к аминогликозидным антибиотикам, левомицетину, сульфаниламидам. Инфекции, вызванные псевдомонадами, хорошо поддаются лечению цефтазидимом.
Механизм антибактериального действия цефалоспоринов такой же, как и у пенициллинов.
Цефалоспорины блокируют синтез клеточной стенки.
Развитие резистентности бактерий ко многим цефалоспоринам встречается редко и происходит медленно. Отмечается перекрестная устойчивость бактерий к цефалоспоринам 1-го и 2-го поколений.
1) Карбопенемы (тиенамицины). Характеризуются широким антибактериальным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и анаэробы. Однако они быстро инактивируются ферментами почек.
Монобактамы. Они имеют узкий антибактериальный спектр и не действуют на грамотрицательные бактерии и анаэробы.
Производные клавулановой кислоты. Эти препараты являются ингибиторами бета-лактамаз. Они имеют бета-лактамное кольцо, и необратимо связываясь с бета-лактамазами, блокируют их. Применяются в виде комбинированных препаратов с другими антибиотиками, например, с амоксициллином — амоксиклав, с тикарциллином — тиментин, действующими на некоторые грамотрицательные и грамположительные бактерии.
Циклосерин. Антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности некоторых актиномицетов. Он получен синтетическим путем.
Антибактериальный спектр. Циклосерин оказывает бактериостатическое действие на некоторые грамположительные и грамотрицательные бактерии. Важной особенностью данного антибиотика является его способность задерживать размножение микобактерий туберкулеза, хотя она выражена слабее, чем у стрептомицина, фтивазида и тубазида. Циклосерин действует на устойчивые к перечисленным препаратам микобактерии туберкулеза. Его относят к антибиотикам «резерва».
Механизм антибактериального действия циклосерина объясняется изменениями в синтезе пептидогликана клеточной стенки.
Антибиотики, нарушающие функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов.
К данной группе относятся полимиксины, полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В).
Полимиксины. Группа родственных антибиотиков, продуцируемых спорообразующими почвенными бактериями Bacillus polymyxa и др. По химическому строению представляют собой сложные соединения, включающие остатки полипептидов. К данной группе относятся полимиксин М, полимиксин В, которые отличаются друг от друга главным образом фармакологическими свойствами.
Антибактериальный спектр этих антибиотиков включает преимущественно грамотрицательные бактерии (кишечная и синегнойная палочки, шигеллы, протей, клебсиеллы). Резистентны к полимиксинам грамположительные бактерии, микоплазмы, грибы. На чувствительные бактерии полимиксины оказывают бактерицидное действие, резистентность к ним развивается медленно.
Полиеновые антибиотики. К данной группе относятся главным образом противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В, продуцируемые антиномицетами. Близки к ним гризеофульвин, толнафтат, клотримазол, миконазол, кетоконазол и др. К гризеофульвину и толнафтату чувствительны дерматофиты, к трем последним препаратам — большинство грибов, за исключением аспергиллов.
Антимикробный спектр нистатина и леворина включает дрожжеподобные грибы рода Candida и грибы рода Aspergillus. К амфотерицину В чувствительны возбудители глубоких микозов.
Резистентность чувствительных микроорганизмов к данным антибиотикам развивается редко.
Механизм антимикробного действия полиеновых антибиотиков связан с адсорбцией на цитоплазматической мембране грибов, что приводит к повышению проницаемости мембраны, в результате чего клетка обезвоживается, теряет некоторые микроэлементы (калий) и в конечном итоге погибает.
Чувствительность микроорганизмов к нистатину, леворину и другим полиеновым антибиотикам объясняется наличием стеролов в составе их мембраны, а устойчивость бактерий, спирохет, риккетсий и других микроорганизмов — отсутствием данного компонента. Возникновение резистентности к этим антибиотикам у дрожжеподобных грибов наблюдается редко.
Антибиотики, ингибирующие синтез белка на рибосомах бактериальных
Это самая многочисленная группа антибиотиков, включающая разнообразные по своему химическому составу природные соединения, преимущественно продуцируемые антиномицетами. К ним относятся аминогликозидные антибиотики, группа тетрациклина, левомицетин, макролиды и др.
Первый антибиотик этой группы стрептомицин был выделен 3.Я. Ваксманом еще в 1943 г. вслед за пенициллином. В настоящее время в группу включены стрептомицина сульфат, стрептосульфамицина сульфат, дегидрострептомицина сульфат и др.
Стрептомицин является сложным органическим основанием.
Антибактериальный спектр стрептомицина и его производных включает большое число видов грамотрицательных бактерий: кишечная палочка, шигеллы, клебсиеллы, бруцеллы, бактерии туляремии, чумы, вибрион холеры. К ним чувствительны гноеродные кокки, в том числе устойчивые к пенициллину. Основной особенностью стрептомицинов является их способность подавлять размножение микобактерий туберкулеза.
Механизм антибактериального действия стрептомицина заключается в способности блокировать субъединицу рибосомы 30S, а также нарушать считывание генетического кода.
Недостатком стрептомицина является быстрое возникновение к нему резистентных бактерий.
К аминогликозидам 1-го поколения наряду со стрептомицином относятся мономицин, неомицин, канамицин; аминогликозиды 2-го поколения — гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин (полусинтетическое производное канамицина).
Перечисленные антибиотики отличаются друг от друга по химической структуре и фармакологическим свойствам.
Антибактериальный спектр этих антибиотиков в основном сходен со стрептомициновым. Однако чувствительность к каждому из них варьирует в зависимости от вида и штамма перечисленных бактерий. Например, к мономицину более чувствительны стафилококки, шигеллы, клебсиеллы, малочувствительны стрептококки, чувствительность протеев широко варьирует. Кроме того, мономицин достаточно активен в отношении ряда простейших (лейшмании, токсоплазма, дизентерийная амеба). Канамицин отличается высокой активностью по отношению к микобактериям туберкулеза, в том числе резистентных к стрептомицину и изониазиду. Он также действует на бактерии, устойчивые ко многим антибиотикам, за исключением неомицина, гентамицина (перекрестная устойчивость). Гентамицин более активен, чем другие аминогликозиды, в отношении протеев, тобрамицин — синегнойной палочки. Сизомицин по антибактериальному спектру близок к гентамицину, но отличается от него более высокой активностью. Амикацин является одним из наиболее активных аминогликозидов.
Резистентность бактерий к аминогликозидным антибиотикам в отличие от стрептомицина формируется постепенно. Кроме того, бактерии, резистентные к одному из препаратов группы стрептомицина, приобретают устойчивость и к другим препаратам этой группы, но сохраняют чувствительность к другим аминогликозидным антибиотикам. Вместе с тем бактерии обычно приобретают перекрестную устойчивость к неомицину, мономицину, канамицину или к гентамицину, тобрамицину, сизомицину. Однако многие из них сохраняют при этом чувствительность к амикацину.
Наиболее чувствительными к ферментам, инактивирующим аминогликозидные антибиотики, являются стрептомицин, неомицин и канамицин, наименее чувствительными — гентамицин, тобрамицин и амикацин.
К группе тетрациклинов относятся родственные по химическому строению, антимикробному спектру и механизму действия природные антибиотики и их полусинтетические производные: тетрациклин, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, морфоциклин, метациклина гидрохлорид (синоним рондомицин), доксициклина гидрохлорид (синоним вибромицин) и др.
Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они оказывают на чувствительные микроорганизмы бактериостатическое действие. Их антимикробный спектр включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы. Тетрациклины неэффективны в отношении микобактерий туберкулеза, протея, синегнойной палочки, грибов. Вместе с тем отмечается более высокая активность морфоциклина и рондомицина в отношении микоплазмы пневмонии и вибриомицина в отношении гонококков.
Хотя резистентность чувствительных к тетрациклинам бактерий нарастает постепенно, многие виды приобрели к ним довольно высокую устойчивость. Вместе с тем отмечается перекрестная резистентность бактерий к тетрациклину и его производным.
Механизм антибактериального действия тетрациклинов заключается в подавлении синтеза белка на рибосомах бактериальных клеток.
Левомицетин представляет собой синтетический антибиотик, идентичный природному хлорамфениколу, который образуется некоторыми видами актиномицетов.
Антибактериальный спектр левомицетина включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии. К нему высокочувствительны многие штаммы пиогенных кокков, особенно пневмококки, а также возбудители дифтерии и сибирской язвы.
Резистентность бактерий к левомицетину развивается относительно медленно. Левомицетин действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. В обычных дозах вызывает бактериостатический эффект. Практически не влияет на микобактерии туберкулеза, синегнойную палочку, анаэробные бактерии и простейшие.
Механизм антибактериального действия левомицетина состоит в подавлении синтеза белка в бактериальной клетке.
Антибиотик, продуцируемый некоторыми видами актиномицетов.
Антибактериальный спектр. Линкомицин обладает бактериостатическим действием. Наиболее чувствительны к нему патогенные кокки, а также бактерии дифтерии, сибирской язвы, некоторые возбудители анаэробной раневой инфекции. На грамотрицательные бактерии не действует. Активен в отношении бактерий, резистентных к пенициллину и другим антибиотикам. Резистентность к линкомицину развивается постепенно.
Механизм антибактериального действия связан с подавлением синтеза белка при взаимодействии с 50 S субъединицей рибосомы.
К макролидам относятся эритромицин, его фосфорнокислая соль (эритромицина фосфат) и олеандомицин. Эти антибиотики продуцируются определенными видами актиномицетов и имеют сходное химическое строение, характеризующееся наличием в их молекуле макроциклического лактонного кольца.
Антибактериальный спектр макролидов включает главным образом грамположительные бактерии (группа гноеродных кокков, клостридии), некоторые грамотрицательные бактерии (бруцеллы, гемофильная палочка). Кроме того, эритромицин— один из немногих антибиотиков, который оказался эффективным в отношении кампилобактерий и легионелл. Он также действует на микоплазму пневмонии. Оба антибиотика характеризуются бактериостатическим действием и быстрым образованием резистентных форм бактерий. При комбинированном применении эритромицина со стрептомицином или тетрациклинами наблюдается усиление антибактериального действия. Применяется также комбинированный препарат, состоящий из олеандомицина и тетрациклина, — олететрин. Он обладает более широким антибактериальным спектром. Резистентность бактерий к олететрину развивается медленнее, чем к его отдельным компонентам.
Механизм антибактериального действия макролидов состоит в их способности взаимодействовать с субъединицей рибосомы 50 S, что приводит к нарушению синтеза белка.
источник