При применении левомицетина возможно ототоксическое действие

Как воспитать слабослышащего ребёнка? Принять его особенности и помочь стать лучше с помощью развивающих игр, песен и современных педагагогических рекомендаций.

Ототоксичные препараты — медикаменты, отрицательно влияющие на слух и работу вестибулярного аппарата. Слово «ототоксичность» составлено из греч. otos, что означает «ухо», и греч. toxikon, что означает «яд».

Ототоксичный эффект лекарственных средств заключается в разрушительном действии препаратов на чувствительные клетки (нейроны) внутреннего уха и слуховой нерв. На опасность препарата для слуха указывают симптомы нейросенсорной тугоухости, возникающие при применении средств. К ним относятся постоянный шум в ушах, снижение слуха, нарушение работы вестибулярного аппарата. Появление признаков тугоухости не всегда совпадает по времени с лечением. Опасна «отсроченность симптомов» — явление, при котором первые симптомы нейросенсорной тугоухости появляются через отдаленное время после курса лечения. Чаще всего ухудшение слуха сочетается с нарушениями работы вестибулярного аппарата и проявляется следующими симптомами: ухудшением слуха на оба уха; исчезновением способности слышать звуки высокой частоты, неразборчивостью детской и женской речи; появлением звона, шума в ушах; нистагмом — непроизвольным движением глаз; головокружениями при смене позы, ходьбе; неустойчивостью походки; невозможностью сфокусировать взгляд.

Ототоксичные лекарственные средства

Нестероидные противовоспалительные препараты:

Диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен — нарушают циркуляцию крови в капиллярах внутреннего уха, приводят к временному снижению слуха. После отмены лекарства слух обычно восстанавливается.

Антидепрессанты и транквилизаторы, обладающие ототоксичными свойствами, — амитриптилин, ксанакс, транксен, либриум, флуразепам, прозепам, мидазолам, дорал, темазепам, оксазепам, триазолам, бупропион, карбамазепин, доксепин, норпрамин, тофранил, молидон, фенелзин, вивацтил, тразодон.

Гликопептиды — ванкомицин, тейкомицин вызывает снижение слуха при внутривенном введении, ухудшают восприятие звуков высокой частоты.

Ристомицин — антибиотик из группы полипептидных, действует на слуховой нерв, вызывает необратимые изменения слуха.

Миноциклин — антибиотик из группы тетрациклинов вызывает нарушение работы вестибулярного аппарата.

Эритромицин — антибиотик, считающийся наименее токсичными. Ототоксические свойства проявляет при внутривенных введениях в больших дозах.

Полимиксины — препараты из этой группы применяются местно в виде капель в уши при отсутствии перфорации барабанной перепонки. Способны вызвать полную глухоту.

Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра. Большинство из них относится к природным и получены на основе микроскопических грибков Micromonospore, Streptomyces. Новейшие препараты создают с помощью химической модификации природных соединений. Ототоксичные аминогликозиды — стрептомицин, канамицин, мономицин, неомицин, гентамицин, сизомицин, амикацин, тобрамицин, нетилмицин. По данным медицинской статистики, ухудшение слуха чаще вызывает прием гентамицина и амикацина, а вестибулярные нарушения — тобрамицина и гентамицина.

Опасность появления симптомов тугоухости увеличивается: при одновременном приеме нескольких ототоксичных лекарств; курсе лечения, продолжающегося более 2 недель; одновременном приеме с диуретиками.

Аминогликозиды способны проникать через плаценту, скапливаясь в тканях плода, повышая риск рождения ребенка с полной глухотой. Препараты данной группы могут попадать в кровь через кожу, особенную опасность представляют для новорожденных. При местном использовании в виде мазей, кремов аминогликозиды проявляют и ототоксический эффект, и нефротоксический — разрушают почки.

Аминогликозиды могут содержаться и в различных лекарственных препаратах. Например, капли и спрей Полидекса имеют в своем составе неомицин. Также коревая вакцина содержит в себе аминогликозид (гентамицин или канамицин).

Контрацептивы — овидон, нон-овлон ухудшают состав крови во внутреннем ухе, вызывая повышенное тромбообразование.

Аспирин — ототоксический эффект наблюдается при приеме в сутки 6−8 таблеток аспирина или содержащих его препаратов.

Препараты химиотерапии для лечения рака — винкристин, циспластин.

Противотуберкулезные средства — препарат флоримицин вызывает снижение слуха, действуя на слуховой нерв.

Противомикробные средства — из этой группы препаратов чаще других вызывает ототоксический эффект фурадонин. Средство обладает нейротоксическим эффектом, противопоказано при нейросенсорной тугоухости.

Сердечные средства — целипролол, тамбокор, лопрессор, лидокаин, пронестил, пропанолол, хинидин.

А также препараты — винбластин, метотрексат, мизопростол, атабрин, преднизолон.

Ототоксичность ряда диуретиков объясняется нарушением баланса натрия и калия в жидкости, заполняющей улитку внутреннего уха. Распространенные ототоксичные диуретики: фуросемид — препарат часто назначается, обладает высокой ототоксичностью; этакриновая кислота — высокая степень ототоксичности; буметанид — реже других из этой группы проявляет ототоксичность. Наблюдаются случаи тугоухости при терапии бетадином, теноретиком, лазиксом.

Тугоухость, вызванная приемом ототоксичных лекарств, к сожалению, часто необратима. Отмечаются случаи снижения слуха даже при однократном применении ототоксичного средства, например, при назначении антибиотиков тобрамицина, гентамицина. Высокая ототоксичность наблюдается при лечении антибиотиками аминогликозидами в сочетании с диуретиками фуросемидом или этакриновой кислотой. Лучшее на сегодня противораковое средство цисплатин в комбинации с гентамицином приводит к глухоте. При местном применении представляет опасность закапывание капель и использование мазей, содержащих: новокаин; левомицетин, тетрациклин, эритромицин, полимиксин В; антисептики — фурацилин, хлоргексидин, бензалкония хлорид.

Отдельные лица более предрасположены к поражению внутреннего уха и слухового нерва ототоксичными веществами. Высокий риск тугоухости и глухоты наблюдается у пожилых, а также у тех, кто уже страдает нейросенсорной тугоухостью. Под контролем ЛОР-врача следует принимать ототоксичные препараты лицам, имеющим нарушения слуха, употребляющим алкоголь, курящим. Недопустимо лечение препаратами во время беременности и кормления ребенка. Больным, страдающим болезнями почек, диабетом, опасно бесконтрольно принимать ототоксичные препараты из-за особенностей собственного метаболизма и выработки токсинов в организме. В группе риска лица, чья профессиональная деятельность связана с необходимостью контакта с химическими веществами — серой, мышьяком, ртутью и их соединениями, свинцом, толуолом, бензолом, фосфором, анилином, дигидроксилолом. В группе риска находятся дети. Ряд ототоксичных препаратов действует на детей значительно сильнее, чем на взрослых. К таким препаратам относится гентамицин, известны случаи значительного снижения слуха из-за однократного применения гентамицина у ребенка. При перфорации барабанной перепонки не следует местно применять ототоксичные препараты. Лечение подобными препаратами лиц, входящих в группу риска, должно проходить под аудиометрическом контролем слуха.

источник

В данной таблице сведены вместе сведения об ототоксичных препаратах. Т.е. тех препаратах, которые могут оказать токсическое воздействие на структуры внутреннего уха и привести к ухудшению слуха, возникновению шума в ушах, привести к вестибулярным расстройствам и головокружению. Некоторые препараты могут привести к необратимым изменениям.

Справедливости ради надо отметить, что не все препараты одинаково токсичны. В настоящее время мы классифицировали препараты по четырём степеням ототоксичности:

• 1 — Очень сильный, необратимый ототоксический эффект
• 2 — Сильный, часто необратимый ототоксический эффект
• 3 — Умеренный, возможно обратимый ототоксический эффект
• 4 — Слабый, обратимый ототоксический эффект

Не всегда следует отказываться от ототоксичных препаратов. Например, лечение туберкулёза с очень большой вероятностью приведёт вас к той или иной степени тугоухости. Но в таких слуаях использование подобных препаратов оправдано, т.к. на кону стоит жизнь, и у пациента есть выбор: хуже слышать, или умереть. Безуловно, приём подобных препаратов должен сопровождаться ежедневным контролем слуха, и препараты должны быть отменены при первых признаках ототоксичности.

Вам следует понимать, что информация в таблице не гарантирует однозначного результата. Медицина — это естественная отрасль знания, поэтому оперирует вероятностями. И существует вероятность того, что приём слабо ототоксичного препарата сможет привести к необратимым последствиям, как и наоборот. И пусть вас не вводит в заблуждение зелёный цвет четвёртой степени. Это всего лишь цвет, для выделения категории. А не индульгенция на приём препаратов.

Вы должны самостоятельно оценивать риски от приёма тех или иных препаратов. Впрочем это нужно делать всегда, а не слепо доверять интернет-сайтам.

Главное правило: вред от лечения не должен превышать вреда, наносимого болезнью. Примечание:

• Первое место по необратимой ототоксичности занимают все аминогликозиды, большинство противораковых средств, Винкристин и Цисплатин, все противотуберкулезные средства
• Второе место все салицилаты
• Третье место петлевые диуретики
• Четвёртое место — остальные, которые имеют обратимость после применения

Таблица составлена Игорем Горбенковым с помощью многочисленных участников сообщества, опубликована 29 марта 2016 года. Но постоянно корректируется. Следите за обновлениями.

Таблица изменена 18 мая 2016 года. Убраны дубликаты, скорректированы названия, добавлен один препарат. Отмечена степень ототоксичности. Отдельная благодарность Алексею Гутенбергу за титанический труд по классификации.

Изменения от 5 июля 2016 года: добавлена ссылка на подробное описание препаратов группы амингликозидов

Есть желание поддержать проект? Ознакомьтесь, что вы можете сделать.

источник

Жіночий лікар №5 2008, стр.40

Первые наблюдения ототоксического эффекта датируются сороковыми годами прошлого столетия и касаются стрептомицина (Waksmann, 1943) [12]. У большинства пациентов (90 %) он проявлялся головокружением, нарушением равновесия и другими вестибулярными явлениями. Согласно наблюдениям авторов эти явления возникали и у больных склеромой, которые продолжительно лечились стрептомицином, тем не менее, постепенно они заменялись симптомами поражения улитки [4]. У этих больных глухота чаще возникала уже в периоде амбулаторного лечения стрептомицином, когда, учитывая невозможность двукратного посещения медицинского учреждения ежедневно, суточная доза вводилась одномоментно [12].

В конце 50-х начале 60-х годов появился дигидрострептомицин, который оказался мало вестибулотоксичным, но вместе с тем высокотоксичным в отношении волосковых клеток органа Корти. В конце 50-х годов начали применять канамицин и неомицин, которые оказались преимущественно кохлеотоксичными (Lechavalier, 1949; Uezawa, 1957). С 60-х годов внедрены аминогликозиды ІІ поколения: гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин. Все они также оказались ототоксичными. Ототоксичность отмечалась при больших (свыше 10 г) общих дозах и продолжительном (свыше 10 дней) лечении [11, 14].

У здорового человека перорально принятый антибиотик-аминогликозид (АА) усваивается лишь на 3 %, но при наличии болезней желудочно-кишечного тракта усвояемость может значительно возрастать. Концентрация АА в тканях внутреннего уха достигает 33 % его концентрации в крови. Выведение АА из жидкостей внутреннего уха происходит значительно медленнее, чем из сыворотки крови и особенно замедляется при снижении почечного клиренса [1].

Данные исследований разных лет показывают, что сенсоневральные нарушение слуха вследствие применения АА встречаются у членов одной семьи (Fischel-Ghodsian, 1999). Еще в 1957 г. описана постстрептомициновая глухота у двух членов одной японской семьи. В 1991 году описана склонность к ототоксическому нарушению слуха вследствие применения АА у членов 36 китайских семей. Это явление связывали с унаследованным дефектом митохондрий. Анализ митохондриального генома у членов семей, где были случаи ототоксичности, показал мутацию A 1555G в гене 127 rRNA, которая служила причиной повышенной адгезии к rRNA. В 1999 году выявлена другая мутация этого гена, которая описана, как DT 961Cn. Те же авторы доказали, что при имеющейся мутации F1555G ототоксический эффект касался лишь органа Корти, а не структур пристенка. Данные последних лет показывают, что основой генетически обусловленной тугоухости чаще всего является мутация во ІІ экзоне гена GIB2, а именно делеция гуанина в позиции 35 (35 del G), реже — другие мутации этого гена. Еще реже выявляются мутации гена Cx26 [10].

Если бы было возможным исследовать эти гены у каждого больного, которому собираются назначить потенциально ототоксичное лекарство, мы могли бы предусмотреть ототоксический эффект. В странах, где рутинно проводятся молекулярные генетические тесты, ведутся поиски и уточнения известных генетических мутаций, а также выясняются молекулярные механизмы ототоксичности. Это, возможно, позволит определить, какие именно составляющие потенциально ототоксичных антибиотиков (ОА) отвечают за антибактериальный эффект, а какие — за ототоксичный. Возможно, это приведет к созданию новых АА, лишенных ототоксического эффекта [12].

По данным G. Janczewski и K. Pierchała (2004) в механизме реализации ототоксического действия играют важную роль такие моменты:
· Компетиция (конкуренция) с ионами кальция и магния на поверхности клеток
· Активный, энергозависимый транспорт АА внутрь клетки
· Необратимое соединение АА с фосфатидилинозитол-дифосфатом (PIP-2) — физиологически важным фосфолипидом клеточной оболочки, который принимает участие в передаче информации передатчиками (messengers) ІІ порядка, что приводит к продолжительному повреждению чувствительной клетки [12].

АА проникает в сыворотку крови, со временем — в перилимфу, причем его концентрация в перилимфе в десять раз меньше концентрации в сыворотке. Пенетрация лекарства с перилимфы к эндолимфе довольно медленная, но при одновременном введении петлевых диуретиков значительно усоряется. В опытах на морских свинках гентамицин, при одновременном введении с этакриновой кислотой, через 24 часа можно выявить во всех трех рядах ресничных клеток от основы до геликотремы. В опытах на изолированных ресничных слуховых клетках доказано, что АА приводят к блокированию кальциевых канальцев [3, 8, 12].

ОА приводят к поражению рибосом, изменению синтеза белка, нарушению кислородного метаболизма внутреннего уха. Прежде всего, повреждаются наружные слуховые клетки первого витка, при дальнейшем действии повреждение распространяется на другие витки улитки. Дегенерация внутренних слуховых клеток происходит в противоположном направлении, от верхушки до основы улитки. Со временем, после разрушения рецепторных клеток органа Корти, происходит дистрофия нервных волокон и окончаний. Нарушения равновесия обусловлены влиянием на рецепторные клетки гребней полукружных каналов. Вестибулотоксичность сначала может не проявиться, так как нарушения равновесия компенсирует зрительный анализатор. Учитывая это, для выявления поражений органа равновесия необходимо использовать вестибулярные пробы с исключением зрения [3, 8].

Установлено, что поражение лекарством органа слуха и равновесия чаще всего встречается у больных с нарушением выделительной функции почек. Ведь вывод ототоксических препаратов происходит практически только через почки. Необходимо обратить внимание на то, что ОА действуют также нефротоксично, и именно такое сочетание значительно повышает риск повреждения внутреннего уха (см. табл.1). Относительно некоторых ототоксических лекарств зарегистрировано также гепатотоксическое влияние.

Установлено, что концентрация антибиотиков в жидкостях внутреннего уха возрастает постепенно, но упрямо достигает очень высоких значений, превышая его уровень в крови, и удерживается в течение продолжительного времени. Например, АА накапливаются в полости внутреннего уха. Здесь период их полураспада приблизительно в 6-8 раз длиннее, чем в крови. Это объясняет механизм дальнейшего ухудшения слуха или равновесия после отмены препарата.

Таблица 1. Побочное действие некоторых антибиотиков на внутреннее ухо и почки

Токсичность антибиотиков в большой степени зависит от их концентрации в сыворотке крови на время введения следующей дозы — through level. Для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина этот уровень не должен превышать 2 мг на литр, для амикацина — 8 мг на литр.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушение функции кохлеарного аппарата может проявляться не в процессе лечения, а позже, иногда — через несколько недель после его окончания. Например, после восьмидневного курса лечения канамицином изменения могут проявиться в конце курса, или же по его окончанию [7, 13].

Ототоксичное влияние гентамицина зависит от продолжительности лечения. После 6-дневного курса лечения ототоксических изменений в основном не наблюдается, хотя наличие этого препарата во внешних волосковых клетках обнаруживается уже после второй дозы [4].

Воспалительный процесс среднего уха может способствовать проникновению антибиотиков к внутреннему уху. Подобным является действие токсинов (продуктов воспаления или распада бактерий), они потенцируют ототоксичный эффект препарата [11].

Нужно отметить, что ототоксичными являются не только антибиотики. Подаем список наиболее распространенных ототоксичных лекарств [4].

1. Антибиотики:
а) аминогликозиды
І поколение
стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, канамицин
ІІ поколение
амикацин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сисомицин
б) полусинтетические аминогликозиды — дибекицин (орбицин, пенимицин)
в) полипептидные антибиотики, в частности ванкомицин, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, мупироцин (Bactroban), капреомицин
г) антибиотики из группы макролидов — эритромицин (в больших дозах), азитромицин
д) тетрациклины

2. Цитостатики — цисплатинум, нитроген-мустард (хлорметин), циклосерин, нитрогранулоген, метатрексат

3. Мочегонные — этакриновая кислота (урегит, огекрин, гидрометин), фурасемид (лазикс), пиретамид (Avelix), бутенамид (Burionex)

4. Антималярийные препараты — хинин, хлорохин

5. Нестероидные противовоспалительные препараты:
а) салицилати
б) производные пиразолона — бутадион (фенилбутазол)
в) индометацин

6. Антиаритмические препараты — хинидина сульфат

7. Производные нитрофурана — фуразолидон

8. Оральные контрацептивы

9. Противотуберкулезные средства — производные ПАСК

Наиболее частые случаи синергизма ототоксических препаратов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Ототоксичные препараты и их синергизм

источник

методы, основанные на оценке дегрануляции тучных клеток или базофилов (тест Шелли, Овери, тест дегрануляции тучных клеток, реакция помутнения Уанье);

выявление специфических IgE (различные модификации радиоаллергосорбентного теста, иммуноферментного анализа, и др.);

методы, позволяющие оценить преимущественно клеточно-опосредованные реакции (реакция торможения миграции лейкоцитов, бласттрансформации лимфоцитов и др.);

оценка состояния различных звеньев иммунной системы, содержания медиаторов аллергического воспаления, метаболитов арахидоновой кислоты.

Однако, в настоящее время, считать методы диагностики in vitro, достаточно надежными для клинической практики нельзя

Ототоксическое действие антибиотиков

Первые наблюдения ототоксического эффекта касаются стрептомицина.

У большинства пациентов он проявлялся головокружением, нарушением равновесия и другими вестибулярными явлениями.

В конце 50-х начале 60-х годов появился дигидрострептомицин, который оказался мало вестибулотоксичным, но высокотоксичным в отношении волосковых клеток органа Корти. В конце 50-х годов начали применять канамицин и неомицин, которые оказались преимущественно кохлеотоксичными. С 60-х годов внедрены аминогликозиды ІІ поколения: гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин. Все они также оказались ототоксичными. Ототоксичность отмечалась при больших общих дозах и продолжительном (свыше 10 дней) лечении.

У здорового человека перорально принятый антибиотик-аминогликозид (АА) усваивается лишь на 3 %, но при наличии болезней желудочно-кишечного тракта усвояемость может значительно возрастать. Концентрация АА в тканях внутреннего уха достигает 33 % его концентрации в крови. Выведение АА из жидкостей внутреннего уха происходит значительно медленнее, чем из сыворотки крови и особенно замедляется при снижении почечного клиренса.

Сенсоневральные нарушение слуха вследствие применения АА встречаются у членов одной семьи. Это явление связывали с унаследованным дефектом митохондрий. Данные последних лет показывают, что основой генетически обусловленной тугоухости чаще всего является мутация во ІІ экзоне гена GIB2, а именно делеция гуанина в позиции 35 (35 del G), реже — другие мутации этого гена.

Если бы было возможным исследовать эти гены у каждого больного, которому собираются назначить потенциально ототоксичное лекарство, можно предусмотреть ототоксический эффект.

АА проникает в сыворотку крови, со временем — в перилимфу, причем его концентрация в перилимфе в десять раз меньше концентрации в сыворотке. Пенетрация лекарства с перилимфы к эндолимфе довольно медленная, но при одновременном введении петлевых диуретиков значительно ускоряется.

Возникает поражение рибосом, изменение синтеза белка, нарушение кислородного метаболизма внутреннего уха. Прежде всего, повреждаются наружные слуховые клетки первого витка, при дальнейшем действии повреждение распространяется на другие витки улитки. Дегенерация внутренних слуховых клеток происходит в противоположном направлении, от верхушки до основы улитки. Со временем, после разрушения рецепторных клеток органа Корти, происходит дистрофия нервных волокон и окончаний. Нарушения равновесия обусловлены влиянием на рецепторные клетки гребней полукружных каналов. Вестибулотоксичность сначала может не проявиться, так как нарушения равновесия компенсирует зрительный анализатор. Учитывая это, для выявления поражений органа равновесия необходимо использовать вестибулярные пробы с исключением зрения .

Установлено, что поражение лекарством органа слуха и равновесия чаще всего встречается у больных с нарушением выделительной функции почек. Ведь выведение ототоксических препаратов происходит практически только через почки.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушение функции кохлеарного аппарата может проявляться не в процессе лечения, а позже, иногда — через несколько недель после его окончания. Например, после восьмидневного курса лечения канамицином изменения могут проявиться в конце курса, или же по его окончанию.

Ототоксичное влияние гентамицина зависит от продолжительности лечения. После 6-дневного курса лечения ототоксических изменений в основном не наблюдается, хотя наличие этого препарата во внешних волосковых клетках обнаруживается уже после второй дозы.

Воспалительный процесс среднего уха может способствовать проникновению антибиотиков к внутреннему уху. Подобным является действие токсинов (продуктов воспаления или распада бактерий), они потенцируют ототоксичный эффект препарата .

Ототоксичными являются не только антибиотики.

1. Антибиотики: а) аминогликозиды,стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сисомицин б) полусинтетические аминогликозиды — дибекицин (орбицин, пенимицин) в) полипептидные антибиотики, в частности ванкомицин, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, мупироцин (Bactroban), капреомицин г) антибиотики из группы макролидов — эритромицин (в больших дозах), азитромицин д) тетрациклины

2. Цитостатики — цисплатинум, нитроген-мустард (хлорметин), циклосерин, нитрогранулоген, метатрексат

3. Мочегонные — этакриновая кислота, фуросемид, пиретамид.

4. Антималярийные препараты — хинин, хлорохин

5. Нестероидные противовоспалительные препараты: а) салицилаты б) производные пиразолона — бутадион (фенилбутазол) в) индометацин

6. Антиаритмические препараты — хинидина сульфат

7. Производные нитрофурана — фуразолидон

9. Противотуберкулезные средства — производные ПАСК

Изменения равновесия, головокружение, дурнота являются клиническими проявлениями повреждения органа равновесия. Их выраженность может быть разной. Нарушения вестибулярной функции, вызванные антибиотиками, имеют склонность к обратному развитию лучше, чем повреждения слуха, которые почти всегда являются необратимыми (хотя последние экспериментальные исследования указывают на восстановление рецепторных клеток органа Корти после острой интоксикации антибиотиками). Процесс улучшения вестибулярной функции может длиться месяцами, а то и годами; его связывают с компенсаторными изменениями в центральной нервной системе. Нарушения равновесия у лиц молодого возраста компенсируются довольно быстро, а у лиц преклонного и старческого возраста медленно и не в полной мере .

Ототоксичное действие стрептомицина касается, прежде всего, органа равновесия, в меньшей мере — органа слуха. Прежде всего, повреждаются рецепторные клетки полукружных каналов, потом — мешочка и маточки. Ототоксичное действие стрептомицина иногда используется при болезни Меньера. Отрицательное влияние этого препарата на улитку значительно меньше, и клинически можно наблюдать в одном ухе полностью нормальный слух при ослаблении или даже полнейшем выпадении вестибулярной функции. Существуют разные мнения относительно курсовой дозы стрептомицина, при которой возникают побочные эффекты со стороны внутреннего уха (при условии нормальной функции почек): ее оценивают величинами от 20-30 г до 80-100 г. Доза 1 г в сутки у больных без нарушения почечной функции и при условии систематического контроля состояния внутреннего уха считается относительно безопасной даже при продолжительном применении. Нужно, тем не менее, отметить, что риск ототоксичного действия значительно высшее при одноразовом введении суточной дозы. По данным нашей клиники при делении суточной дозы на два введения (через 12 часов) риск значительно уменьшается. Исключительными можно считать случаи, при которых манифестируется чрезмерная индивидуальная чувствительность (проявления поражения при применении нескольких граммов стрептомицина. Дигидрострептомицин, прежде всего, поражает орган слуха, реже и в меньшей степени — орган равновесия. Нарушение слуха может возрастать на протяжении нескольких недель или месяцев после отмены препарата, иногда вплоть до полной глухоты. Канамицин приводит, прежде всего, к поражению улитки, изменения же органа равновесия бывают редко. Ототоксичное действие этого препарата связанно с величиной дозы и продолжительностью лечения. При дозе 1 г/сутки и продолжительности применения свыше 6 дней приблизительно в 30 % больных возникают изменения слуха. Описанные случаи полной двусторонней глухоты после применения канамицина касаются больных с почечной недостаточностью. Неомицин больше кохлеотоксичный и меньше вестибулотоксичный. Его ототоксичное действие оказалось настолько значительным, что препарат теперь применяют почти исключительно внутрь или поверхностно, что, тем не менее, не освобождает врача от наблюдения за функциями внутреннего уха. При местном применении допускается его концентрация не выше 5 % и продолжительность использования не больше 1 недели Гентамицин является наименее ототоксичным препаратом из группы аминогликозидов (побочные эффекты со стороны внутреннего уха возникают приблизительно в 2 % больных). Чаще поражается статокинетическая функция, реже наблюдаются изменения слуха. Побочные явления появляются большей частью на второй неделе лечения и постепенно возрастают, вызывая у 50 % пациентов продолжительные нарушения функции органа равновесия. Изменения слуха, большей частью незначительные, касаются высоких частот, но описаны также случаи полной глухоты. При местном применении гентамицина ототоксичный эффект возникает при его концентрации в мази 10 %; более безопасным является использование 0,1 % концентрации дважды в день..

Антибиотики из группы полимиксина (полимиксин В, колистин (полимиксин Е) имеют подобную к гентамицину ототоксичность, но приблизительно в 25 % больных они служат причиной побочных эффектов со стороны других органов и систем. Азитромицин при продолжительном (1-3 месяца) применении приводит к потере слуха, которая проходит через 2-4 недели после отмены антибиотика. Миноциклин (из группы тетрациклинов) вызывает вестибулярные нарушения у 30-90 % больных, головокружение — в 33 %, атаксию — в 43 %, тошноту — в 50 %,.

Лечение токсичного сенсоневрального поражения слуха

Лечение предусматривает, прежде всего, немедленное отмену ототоксического препарата.

Нужно немедленно начать внутривенное капельное введение изотонического раствора натрия хлорида, а лучше — детоксикационных растворов, и мышечное введение единственного антидота ОА — унитиола (по 5-10 мл 5 % раствора 3-4 раза в день).

Медикаментозное лечение]проводится, как при острой сенсоневральной тугоухости:

· Кортикостероиды (преднизолон в таблетках по 25 мг внутрь, постепенно снижая дозу) · Ноотропные средства (ноотропил или пирацетам 10-25 мл инфузионно) · Препараты, улучшающие мозговое кровообращение, реологию крови (кавинтон 10-30 мг инфузионно, трентал 100 мг внутривенно) · Витамины группы В (комплекс) и А · Препараты гингко билоба (билобил, танакан, мемоплант 20-40 мг трижды в день) · Гипербарическая оксигенация

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Роль слухового восприятия в процессе познания окружающего мира и социальной адаптации человека очень важна, поэтому велика значимость проблемы диагностики и лечения слуховых и вестибулярных расстройств. В возникновении кохлеовестибулярных нарушений доказана роль различных этиологических факторов, среди которых немаловажное значение имеет ятрогенная ототоксичность.

Поражение внутреннего уха, сопровождающееся снижением слуха, ушным шумом и вестибулярными расстройствами, может быть следствием применения, в т. ч. нерационального, лекарственных средств с известным ототоксическим побочным действием. До применения антибиотиков наиболее ототоксичными лекарственными препаратами считались мышьяк, хинин, хлорохин, салицилаты. Позднее эта группа препаратов пополнилась антибиотиками аминогликозидного ряда (неомицин, канамицин, дигидрострептомицин, стрептомицин, тобрамицин, сизоцимин, амикацин, нетилмицин, рибостамицин, амикацин, метилмицин, тобрамицин, гентамицин, ципрофлоксацин, эритромицин), петлевыми диуретиками (ацетазоламид, этакриновая кислота), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, натрия салицилат, диклофенак, ибупрофен, индометацин), противоопухолевыми препаратами – производными платины (цисплатин, карбоплатин). Ятрогенное воздействие может наблюдаться также при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, фозиноприл), анестетиков (лидокаин), антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин), противомалярийных препаратов (хлорохин), блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, никардипин) и др. Следует отметить, что более 500 лекарственных препаратов способны вызывать головокружение.

В нескольких международных классификациях сформулированы критерии тяжести ототоксичности. По версии, разработанной в 1988–1999 гг. CTC-NCI (version 2.0), ототоксичность рассматривается как самостоятельный вид токсичности, затрагивающий наружное, среднее и/или внутреннее ухо. Выделяют 4 степени токсического поражения внутреннего уха (табл. 1).

В практической медицине важно оценивать как тяжесть клинических проявлений ототоксичности, так и уровень качества жизни пациента. С этой целью полезно использовать фрагмент из разработанной ВОЗ (2001 г.) международной классификации функций организма, активности и участия (МКФ).

Критерии (шкалы) оценки функциональных нарушений при ототоксическом поражении внутреннего уха (на основе МКФ):

4. Тошнота, связанная с головокружением.

6. Нахождение в положении лежа.

7. Использование точных движений кисти.

8. Передвижение в пределах жилища.

9. Ходьба на короткие расстояния.

10. Ходьба на дальние расстояния.

11. Использование пассажирского транспорта.

Оценка проводится по 5-балльной шкале (5 – абсолютные нарушения, 4 – тяжелые нарушения, 3 – умеренные нарушения, 2 – легкие нарушения, 1 – нарушения ничтожные или отсутствуют).

Современная медицина располагает целым арсеналом методов инструментального обследования больных с ототоксическими кохлеовестибулярными расстройствами, это:

• компьютерная стабилометрия;
• компьютерная электронистагмография;
• видеоокулография;
• компьютерная аудиометрия;
• отоакустическая эмиссия;
• магнитно-резонансная томография головного мозга и шейного отдела позвоночника;
• дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов;
• вариационная пульсометрия.

В практическом отношении важно разработать оптимальную схему обследования, включив в нее необходимый и достаточный перечень исследований.

Особенностью течения кохлеовестибулярных расстройств является вегетативный дисбаланс, что коррелирует с результатами оценки состояния вегетативной нервной системы методом вариационной тахипульсометрии. Исследования подтверждают наличие вегетативного дисбаланса у подавляющего большинства больных с периферическими кохлеовестибулярными нарушениями, что обусловливает необходимость проведения данного исследования у всех больных с ятрогенной ототоксичностью.

Ведущее место среди ототоксических медицинских препаратов занимают антибиотики аминогликозидного ряда [5, 8]. Причем сведения об ототоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов, в частности стрептомицина, появились сразу после его открытия и применения для лечения больных туберкулезным менингитом. Открытые позднее антибиотики этого ряда: гентамицин, неомицин, канамицин, дигидрострептомицин, тобрамицин, сизоцимин, амикацин, нетилмицин, рибостамицин также обладают ототоксическим действием, частота которого при терапевтических концентрациях лекарственного препарата в сыворотке достигает 15–40% случаев и зависит от возраста пациента, дозы препарата, кратности приема и длительности лечения.

Все аминогликозиды оказывают негативное влияние на внутреннее ухо, причем одни из них повреждают в первую очередь спиральный орган, что клинически проявляется сенсоневральной тугоухостью различной степени выраженности вплоть до глухоты и шумом в ушах, другие – вестибулярные структуры лабиринта, что приводит к выраженному системному головокружению, атаксии, угнетению вестибулярной функции лабиринтов. Так, вестибулотоксичны стрептомицин и тобрамицин, особенно у больных с почечной недостаточностью, а гентамицин (который более чем в 2 раза токсичнее стрептомицина) поражает преимущественно улитку. Наиболее ранние нарушения слуха возникают на частотах 12–16 кГц и выявляются при аудиологическом исследовании слуха в расширенном диапазоне частот. Последствия токсического воздействия сохраняются в течение 2–3 нед., но при отсутствии адекватного лечения могут стать необратимыми. Характерно, что даже после отмены препарата прогрессирование тугоухости у пациента не прекращается. Высокочувствительны к токсическому действию аминогликозидов дети раннего возраста. Наиболее тяжелые и необратимые токсические повреждения внутреннего уха развиваются у новорожденных, матери которых во время беременности получали лечение аминогликозидами, что объясняется способностью этих антибиотиков проникать через плацентарный барьер.

Накопление токсического препарата в жидкостях внутреннего уха и повреждение волоскового аппарата улитки связаны со способностью аминогликозидов затруднять венозный отток из улитки и вызывать нарушения в спиральной связке и сосудистой полоске. Нарушения слуха определяются также продолжающимся токсическим действием антибиотика, проникшего в перилимфатическое пространство [5, 8]. Аминогликозиды вызывают дегенеративные изменения в ампулах полукружных каналов и мешочках преддверия. К стрептомицину чувствительны статокинетическая мембрана, клетки ампулярного гребешка и эллиптического мешочка, к канамицину – спиральный орган.

При многократных введениях антибиотика происходит его накопление в наружных волосковых клетках, сосудистой полоске, спиральной связке и нейроэпителиальных элементах преддверия, что приводит к гибели этих структур. Прежде всего нарушения возникают в первом ряду наружных волосковых клеток основного завитка улитки, которые участвуют в восприятии высокочастотных звуков. Нарастание ототоксического эффекта сопровождается повреждением второго и третьего рядов волосковых клеток, распространением на другие завитки улитки, реагирующие на низкочастотное звуковое раздражение, позднее происходят изменения в нервных волокнах и спиральном ганглии. Реже в патологический процесс вовлекаются внутренние волосковые клетки.

В онкологической практике широко применяют препараты платины (цисплатин, карбоплатин). Однако наряду с высокой цитостатической активностью они обладают рядом побочных эффектов, в т. ч. нефро-, нейро- и ототоксичностью [1, 6, 7]. Экспериментальные радиоизотопные исследования показали, что накопление цисплатина происходит в различных структурах улитки, большей частью в сосудистой полоске. На фоне химиотерапии цисплатином в случае формирования ототоксического эффекта первыми повреждаются поддерживающие клетки Дейтерса. С увеличением дозы и длительности действия цисплатина процесс дегенерации распространяется от базального к апикальному завитку улитки, вовлекая в него наружные, а затем и внутренние волосковые клетки. Более высокие дозы вызывают дегенерацию сосудистой полоски. Доказано, что ототоксичность цисплатина резко возрастает при нарушении выделительной функции почек и нарушении кровоснабжения внутреннего уха, определенную роль играет индивидуальная и генетическая предрасположенность [1, 9, 11].

Из НПВП наиболее токсичны для органа слуха салицилаты – ацетилсалициловая кислота и натрия салицилат вследствие их влияния на биоэлектрические процессы в улитке за счет нарушения проводимости мембран волосковых клеток. При длительном приеме значительных доз салицилатов возможно развитие сенсонев­ральной тугоухости с потерей слуха в диапазоне 20–40 дБ. Как правило, тугоухость и шум в ушах обратимы и исчезают через 24–72 ч после отмены ототоксичного препарата.

Ототоксическое действие «петлевых» диуретиков связано с их способностью нарушать барьер между эндо- и перилимфой в улитке за счет изменения плотности соединения маргинальных клеток, ограничивающих эндолимфатическое пространство. Образующийся дисбаланс натрия, калия, хлора, снижение содержания кальция вызывают угнетение восприятия звукового раздражения структурами улитки. В нейроэпителиальных клетках внутреннего уха уменьшается содержание аминокислот, снижается активность окислительно-восстановительных процессов, изменяется соотношение катионов Na+ и K+ в клетке, уменьшается активность щелочной фосфатазы в стенках сосудов сосудистой полоски. Происходят блокировка Са2+-зависимого гидролиза фосфатидилинозитола, торможение клеточной активности и нарушение контроля изменения длины волосковых клеток.

Несмотря на очевидный ототоксический эффект, производные платины (цисплатин и карбаплатин) являются на сегодняшний день одними из основных в лечении ряда солидных диссеминированных опухолей различной локализации, а аминогликозиды остаются препаратами выбора при таких заболеваниях, как туберкулез, бруцеллез, туляремия, в сочетании с β-лактамами и гликопептидами – при инфекционном эндокардите, посттравматическом менингите, интроабдоминальной инфекции, инфекции органов малого таза, остеомиелите, септическом артрите. Поэтому важное значение имеет возможность использования лекарственных препаратов и методов, позволяющих избежать или уменьшить риск развития побочных эффектов аминогликозидов без отмены последних.

О важности данной проблемы свидетельствует многочисленность предложенных способов и методов медикаментозной и немедикаментозной коррекции ототоксических кохлеовестибулярных нарушений.

Медикаментозное лечение и профилактика ятрогенной ототоксичности предполагает использование бетагистина дигидрохлорида, винпоцетина, антигипоксантов, никотинамида, цитохрома С, диоксометилтетрагидропиримидина как протективных средств сенсорных нарушений, комбинированных препаратов витаминов группы В.

Немедикаментозные методы лечения ятрогенной ототоксичности включают применение рефлексотерапии, гирудотерапии, гипербарической оксигенации.

При ототоксическом поражении вестибулярного отдела внутреннего уха повышению статокинетической устойчивости способствует проведение вестибулярной тренировки [4]:

• активная тренировка посредством гимнастических упражнений;
• пассивная тренировка при помощи различных вращающихся и качающихся установок (кресло Барани, установки Хилова, Маркаряна, Стрельцова, Разсолова);
• смешанная форма вестибулярной тренировки, которая включает гимнастические упражнения и пассивные приемы для повышения неспецифической статокинетической устойчивости.

Лечение злокачественных опухолей на современном этапе позволяет значительно продлить жизнь пациентам и в ряде случаев излечить их. В связи с этим особую значимость приобретает проблема совершенствования медицинской и социальной реабилитации и повышения качества жизни пациентов, получающих лечение и излеченных от злокачественных опухолей [3, 7]. Несмотря на достаточно хорошо изученный механизм ототоксичности препаратов платины, до настоящего времени не существует эффективных и надежных средств профилактики и лечения цисплатиновой ототоксичности. Это следует признать актуальной в научном и практическом плане задачей современной оториноларингологии и онкологии.

Основной механизм противоопухолевого действия цисплатина обусловлен дестабилизацией молекулы ДНК, образованием аддуктов цисплатина с ДНК, последующей фрагментацией ДНК и апоптозом опухолевых клеток. Механизм развития цисплатиновой ототоксичности сходен с воздействием, которое производят на внутреннее ухо антибиотики аминогликозидного ряда. Различие заключается в том, что аминогликозиды, в отличие от цисплатина, повреждают и вестибулярный отдел лабиринта. Накопление цисплатина происходит в различных структурах улитки, большей частью в базилярной мембране, вестибулярной лестнице, но втрое больше – в сосудистой полоске. Первыми повреждаются поддерживающие клетки Дейтерса [10, 12]. С увеличением дозы и длительности действия цисплатина процесс дегенерации распространяется от базального к апикальному завитку улитки, вовлекая в него наружные и внутренние волосковые клетки. Снижается эндокохлеарный потенциал. Происходят характерные изменения: апоптоз, пикноз и уплотнение ядер, ДНК-фрагментация в органе Корти, спиральном ганглии и соcудистой полоске [10, 13].

С 1995 г. арсенал химиотерапевтических средств пополнился новыми препаратами с выраженной противоопухолевой активностью. Один из этих препаратов – карбоплатин имеет схожий с цисплатином противоопухолевый механизм, обладает примерно равной цисплатину клинической эффективностью в отношении широкого спектра опухолей, но является менее токсичным.

Таким образом, проблема медикаментозной ототоксичности до настоящего времени остается актуальной, требующей проведения дальнейших научно-клинических исследований.

1. Бойцова Л.В. Изменения антиоксидантной системы глутатиона как показатель цитостатического действия платидиама // Современные проблемы токсикологии. 1998. № 3. С. 28–32.
2. Кадымова М.И., Полякова Т.С., Владимирова Т.В. Применение Бетасерка у больных с кохлеовестибулярными нарушениями // Вестник оториноларингологии. 1998. № 5. С. 49–50.
3. Лебедева Л.И. Оценка ототоксичности химиотерапии больных диссеминированными злокачественными новообразованиями: Дис. … канд. мед. наук. М., 2002.
4. Морозова С.В., Войнаревич А.О., Лебедева Л.И., Павлюшина Е.М. Возможности медикаментозной коррекции цисплатиновой ототоксичности в химиотерапии злокачественных опухолей: Мат-лы XII съезда оториноларингологов России. Нижний Новгород, 2006. С. 390.
5. Сагалович Б.М., Некоторые вопросы физиологии и патофизиологии внутреннего уха: Тезисы докладов на VIII съезде оториноларингологов СССР. Суздаль, 1982. С. 111–115.
6. Топчиева С.В. Производные платины второго поколения в химиотерапии рака яичников: Дис. … канд. мед. наук. М., 1999. 230 с.
7. Тюляндин С.А. Рак яичников. ASKO-2000. С. 256–260.
8. Хечинашвили С.Н. Физиология и патология органа слуха: Тезисы докладов на VIII съезде оториноларингологов СССР. Суздаль, 1982. С. 107–110.
9. Alam S.A., Ikeda K., Oshima T. et al. Cisplatin-induced apoptotic cell death in Mongolian gerbil cochlea // Hear Res. 2000. Vol. 141. № 1-2. P. 28–38.
10. Ford M.S., Nie Z., Whitworth C., Rybak L.P. et al. Up- regulation of adenosine of receptors in the cochlea by cisplatin // Hear Res. 1997. Vol. 111. № 1-2. P. 143–152.
11. Lautermann J., Song B. Diet is a risk factor in cisplatin ototoxicity // Cancer. 1995. Vol. 88. № 1-2. P. 47–53.
12. Peters U., Preisler-Adams S., Hebeisen A. et al. Glutathione S-transferase genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin // Anticancer drugs. 2000. Vol. 11. № 8. P. 639–643.
13. Rosencweig M., Beltangadi M. Randomized trials of carboplatin cisplatin in advanced ovarian cancer. Current Perspectives and Future Directions. 1990. P. 175–186.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Ототоксичность подразумевает нарушение функции внутреннего уха, особенно улитки, полукружных каналов и/или слуховых-вестибулярных нервов в связи с внешним воздействием или токсином. Чаще всего под ототоксичным влиянием подразумевают действие фармакологических препаратов, но также его причиной может стать злоупотребление медицинскими или уличными наркотиками. Лучевое повреждение внутреннего уха тоже можно назвать ототоксичностью. Наконец, некоторые химические вещества, с которыми представители определенных профессий сталкиваются на рабочем месте, тоже могут нарушать функцию внутреннего уха. Любое вещество, которое может вызывать временное или постоянное нарушение функции внутреннего уха, считается ототоксичным.

а) Эпидемиология нарушения слуха от лекарств. Частота возникновения ототоксического эффекта зависит от конкретного препарата и от используемой дозы. Вероятность развития ототоксического эффекта для каждого конкретного препарата приведена ниже.

1. Кохлеотоксичность. Под кохлеотоксичностью понимают повреждение органа слуха (улитки, слуховых нервов). К ее проявлениям относят снижение слуха и тиннитус. Снижение слуха обычно симметричное и двустороннее (кроме случаев, когда воздействие пришлось на одно ухо, например, при направленной лучевой терапии). Обычно сначала слух снижается на высокие частоты, а затем постепенно распространяется на более низкие.

2. Вестибулотоксичность. Под вестибулотоксичностью понимают повреждение органа равновесия (полукружных каналов, сферического и эллиптического мешочков, вестибулярных нервов). Симптомы могут варьировать от легкой неустойчивости до тяжелого головокружения и вертиго, которые сопровождаются тошнотой и рвотой. Тяжелый ототоксический эффект может проявляться атаксией, осциллопсией, наклоном головы.

в) Анатомия. Улитка представляет собой тонопотически организованный орган, делающий 2,5 завитка вокруг своей оси. Звуки высокой частоты воспринимаются на основном (базальном, наружном) завитке улитки, а звуки низкой частоты — на апикальном (внутреннем) завитке. Окончания нервов, которые называются волосковыми клетками, организованы в три ряда наружных волосковых клеток и один ряд внутренних волосковых клеток. Наружные волосковые клетки усиливают входящий звуковой сигнал, а внутренние волосковые преобразуют его в электрохимический импульс. Затем сигнал передается по клеткам спирального ганглия, расположенным в центре улитки, и, в конце концов, попадает в головной мозг.

Орган равновесия представлен полукружными каналами, сферическим и эллиптическим мешочками. Эпителий преддверия представлен двумя типами волосковых клеток, которые называют клетками I и II типов. Повышение или уменьшение импульсной активности от каждого внутреннего уха и обеспечивает формирование в головном мозге представления о положении тела в пространстве, ускорении и угловом вращении.

г) Причины ототоксичности лекарств. На настоящий момент известно около 130 ототоксичных препаратов. Тем не менее, многие сообщения о развитии ототоксического эффекта на фоне приема того или иного препарата носят случайный характер, во многих случаях до начала лечения больным не выполнялась аудиометрия. Некоторые препараты с доказанным ототоксичным эффектом на настоящий момент отсутствуют на рынке, например, дигидроксистрептомицин и хлорметин. Помимо лекарственных препаратов, ототоксичным эффектом обладает целый ряд химических веществ. Также причиной ототоксичности может стать лучевая терапия. Ниже приводится описание химических веществ, которые определенно (или весьма вероятно) обладают ототоксичным эффектом.

1. Химиопрепараты. Аналоги платины: цисплатин, карбоплатин. Оба этих препарата обладают ототоксичным эффектом, особенно выражена кохлеотоксичность. Ототоксичный эффект цисплатина задокументирован достаточно хорошо, при использовании аудиометрии с ультравысокими частотами частота развития ототоксического эффекта достигает 100%. И хотя карбоплатин менее токсичен, чем цисплатин, его применение тоже сопровождается риском повреждения слуха, особенно при приеме в высоких дозах. Оба препарата являются радиосенсибилизаторами. Если их прием сочетается с проведением лучевой терапии, то выраженность ото-токсического эффекта резко возрастает.
Препараты платины могут вызывать раннюю потерю слуха, но также возможно развитие прогрессирующей ототоксичности, когда слух снижается на протяжении нескольких месяцев с начала приема.

2. Антибиотики. Аминогликозиды: гентамицин, стрептомицин, тобрамицин, амикацин, неомицин, канамицин. Прием аминогликозидов может сопровождаться снижением слуха в 2-45% у взрослых и 0-2% у детей. Амикацин, канамицин и неомицин обладают более выраженным кохлеотоксическим эффектом, а гентамицин и стрептомицин — вестибулотоксическим. Тобрамицин в целом менее токсичен, чем названные выше препараты, но его прием также может сопровождаться нарушениями функций и вестибулярного, и слухового анализаторов.

При длительном приеме и возрастании кумулятивной дозы препарата риск развития ототоксичности возрастает, также он увеличен при однократном введении больших доз препарата. Совместное применение диуретиков повышает риск развития ототоксического эффекта. У некоторых пациентов имеется генетическая предрасположенность к тому, что прием аминогликозидов будет сопровождаться ототоксическим эффектом. Согласно последним данным, ответственна за это мутация в митохондриальной рибосомальной РНК. У таких пациентов даже однократный прием аминогликозидов может обернуться снижением слуха.

Традиционно аминогликозиды использовались в качестве местных антибактериальных капель при лечении ушных инфекций, например, Cortisporin Otic (неомицин) и офтальмологические капли тобрамицина. Ни один из этих препаратов не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для применения при наличии перфорации барабанной перепонки или вентиляционной трубки. И хотя не существует достоверных исследований, в которых было бы доказано ототоксичное влияние местных капель аминогликозидов у человека, использовать их нужно с крайней осторожностью (или не использовать вообще). Желательно назначить лекарственный препарат другой фармакологической группы.

В последние годы ототоксический эффект аминогликозидов отиатры смогли обернуть в свою пользу. Гентамицин достаточно часто применяется в лечении болезни Меньера. Антибиотик инъекционно вводится в среднее ухо. Далее он попадает во внутреннее ухо и вызывает контролируемый вестибулотоксический эффект. Данный метод лечения эффективен у 90% больных с болезнью Менера, у которых проводившееся ранее консервативное лечение оказалось неэффективно.

Ванкомицин. Имеется несколько сообщений о том, что прием ванкомицина может сопровождаться появлением тиннитуса, существуют отдельные публикации о том, что одним из его побочных эффектов также является снижение слуха. На настоящий момент не существует убедительных доказательств того, что при использовании в качестве монотерапии ванкомицин обладает ототоксичным эффектом. Тем не менее, есть данные, говорящие о том, что совместный прием ванкомицина с аминогликозидами повышает риск возникновения ототоксичности.

Макролиды: эритромицин, кларитромицин, азитромицин. Сообщений об ототоксическом эффекте макролидов достаточно мало. В большинстве случаев эффект обратим, хотя и имеется несколько публикаций о случаях необратимого снижения слуха. На настоящий момент не завершено ни одного систематического обзора, в котором бы исследовался ототоксический эффект макролидов.

3. Петлевые диуретики: фуросемид, буметанид, этакриновая кислота. Около 7% пациентов, принмающих петлевые диуретики, отмечают снижение слуха и появление тиннитуса. Обычно симптомы обратимы, у взрослых больных без сопутствующих заболеваний они проходят достаточно быстро. Имеются сообщения о необратимом снижении слуха при назначении фуросемида младенцам и людям с почечной недостаточностью. Доказано, что петлевые диуретики при назначении с другими ототоксичными препаратами (особенно аминогликозидами) обладают эффектом синергии. В таких случаях шанс на возникновение стойкой тугоухости увеличивается.

4. Производные хинина: хинин, гидроксихлорхинин, мефлохин. Производные хинина обладают и кохлео-, и вестибулотоксическим эффектами. Их прием может сопровождаться снижением слуха, тиннитусом, головокружением, тошнотой. Снижение слуха обычно обратимо, но имеются сообщения и о стойкой тугоухости.

5. Аспирин и нестероидные противовоспалительные средства. Шум в ушах — один из хорошо известных побочных эффектов аспирина. Вероятность развития ототоксического эффекта при приеме аспирина составляет около 1%, судя по всему, она выше у пожилых пациентов, а также у пациентов, находящихся в состоянии дегидратации. Тиннитус и снижение слуха обычно обратимы, состояние нормализуется через 24-72 часа после отмены препарата. У других нестероидных противовоспалительных препаратов риск ототоксического эффекта значительно ниже, тем не менее, имеются сообщения о случаях необратимого снижения слуха.

6. Наркотические анальгетики: гидрокодон с ацетаминофеном, кодеин с ацетаминофеном, пропоксифен. Каждый из этих наркотических анальгетиков обладает ототоксическим эффектом, в особенности кохлеотоксическим. Снижение слуха обычно развивается при длительном злоупотреблении. В некоторых случаях снижение слуха может быть очень тяжелым, иногда показано проведение кохлеарной имплантации.

7. Радиация. Любой пациент после облучения головного мозга или височных костей, находится в группе риска в отношении развития ототоксичности. Чаще всего поражаются пациенты с первичными и метастатическими опухолями головного мозга, а также с онкологическими заболеваниями головы и шеи. Чем выше доза облучения, тем выше риск повреждения слуха. Имеются сообщения о повышении риска развития ототоксического эффекта при совместном назначении лучевой терапии и препаратов платины. Снижение слуха может быть острым и отсроченным. Всегда есть риск того, что снижение слуха будет прогрессировать, даже спустя годы после завершения лечения.

8. Профессиональные вредности. Некоторые химические вещества, с которыми пациенты могут сталкиваться на промышленном производстве, также обладают ототоксическим эффектом. Им однозначно обладают: толуол, ксилол, стирол, дисульфид, этилбензол, трихлорэтилен, окись углерода, бензол, н-бутанол, н-гексан, растворяющие смеси. К тому же было доказано, что у тех работников, которые подвергаются воздействию интенсивного шума и при этом работают с ототоксичными химическими веществами, риск развития тугоухости возрастает еще больше.

Следовательно, риск развития кохлео- и вестибулотоксичности особенно высок у лиц тех профессий, которым приходится работать с опасными химическими веществами, находясь при этом в шумных условиях: маляры, сотрудники типографий, конструкторы, изготовители лодок и фурнитуры, лица, работающие на производстве металлов, кожи, топлива, пожарные, автозаправщики, лица, работающие со стрелковым оружием.

д) Механизм нарушения слуха от лекарств. Механизм развития ототоксичности изучен не до конца, по всей видимости, он варьирует в зависимости от препарата. При необратимой кохлеотоксичности, вероятно, происходит повреждение сосудистой полоски, которое ведет к гибели волосковых клеток. Сначала повреждаются наружные волосковые клетки базального завитка улитки, затем — апикального. Затем нарушается работа внутренних волосковых клеток (порядок тот же). Следовательно, сначала происходит нарушение восприятия высоких частот. Повреждение клеток спирального ганглия может быть как первичным, так и вторичным, вследствие повреждения волосковых клеток. При вестибулотоксичности избирательно поражаются волосковые клетки I типа, но в некоторых случаях страдают и клетки II типа.

Перманентный ототоксический эффект многих препаратов связан с повышенным образованием свободных форм кислорода и угнетением синтеза ферментов антиоксидантной системы, что, в свою очередь, вызывает гибель клеток. Препараты платины накапливаются в улитке и встраиваются в ДНК клеток, вызывая повышение синтеза свободных форм кислорода и нарушение производства ферментов-антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы). Аминогликозиды образуют с атомами железа комплексы железо-аминогликозид. Эти комплексы подавляют активность ферментов митохондрий и тоже активируют свободные формы кислорода.

Комплексы железо-аминогликозид могут существовать во внутреннем ухе вплоть до шести месяцев после приема препарата, поэтому слух может снижаться в течение длительного времени после отмены препарата.

Ряд других факторов может повышать вероятность развития ототоксического эффекта. Перечень этих факторов можно ниже.

Факторы риска развития ототоксичности:
• Болезни почек, почечная недостаточность
• Дети до пяти лет, пожилые люди
• Прием ототоксичного препарата во время проведения лучевой терапии по поводу опухолей головы и шеи, лучевая терапия в анамнезе
• Одновременное назначение двух ототоксичных препаратов
• Генетическая предрасположенность
• Дефицит жидкости
• Длительный курс лечения
• Воздействие шума
• Наличие тугоухости в анамнезе
• Иммунодефицит

е) Течение нарушения слуха от лекарств. Прогрессирование тугоухости напрямую зависит от вызвавшего ее вещества. Препараты платины способны вызвать как острое снижение слуха, так и прогрессирующую тугоухость, когда слух будет постепенно ухудшаться на протяжении нескольких месяцев после отмены препарата. Аминогликозиды могут находиться во внутреннем ухе в течение шести месяцев после их назначения, поэтому нарушения слуха и равновесия также могут развиваться позднее. После лучевой терапии тугоухость может прогрессировать на протяжении десятилетий. И хотя эффект многих ототоксичных препаратов необратим, в некоторых случаях слух и равновесие могут восстанавливаться. Обратимый эффект больше характерен для петлевых диуретиков и аспирина.

источник