Серый синдром от левомицетина

Левомицетин является антибиотиком, полезным в лечении ряда бактериальных инфекций. В 1949 г. этот бактериостатический препарат стал доступен. Он считается прототипичным антибиотиком широкого спектра действия, наряду с тетрациклином, и, так как он стоит недорого, и его легко производить, он часто становится антибиотиком выбора в развивающемся мире.

Не следует принимать антибиотики регулярно. Вместо того чтобы полагаться на наиболее подходящие антибиотики для лечения гайморита, следует укреплять иммунную .

Левомицетин, также известный как хлорнитромицин и хлорамфеникол, отличается эффективностью против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе большинства анаэробных организмов. Из-за устойчивости и по соображениям безопасности он уже не является первичным средством для любой инфекции в развитых странах, с примечательным исключением для местного лечения бактериального конъюнктивита. Тем не менее, глобальная проблема развития бактериальной резистентности к новым препаратам привела к возобновлению интереса к его использованию. В странах с низкими доходами использование левомицетина по-прежнему широко, потому что он недорогой и легко доступен.

Использование внутривенного левомицетина было связано с синдромом серого ребенка, явлением, возникающим в результате неспособности новорожденных младенцев к метаболизму препарата в организме. Другие менее серьезные реакции включают лихорадку, сыпь, головную боль и спутанность сознания. Использование по рецепту обычно осуществляется в связи с мониторингом полного анализа крови пациента. Прием левомицетина должен быть прекращен в случае ретикулоцитопении, тромбоцитопении, лейкопении, анемии или других необычных результатов исследований крови, относящихся к препарату.

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), перечень наиболее важных препаратов, необходимых в базовой системе здравоохранения.

Изначально левомицетин назначали для лечения брюшного тифа, но в связи с тем, что наличие нескольких устойчивых к лекарственным средствам штаммов Salmonella typhi стало почти универсальным, он редко используется по этим показаниям, за исключением случаев известной чувствительности организма. Он может быть использован в качестве средства второй линии в лечении устойчивой к тетрациклину холеры.

Из-за его отличного проникновения через гематоэнцефалический барьер (намного превосходит любой из цефалоспоринов) он остается препаратом первого выбора для лечения стафилококковых абсцессов головного мозга. Он также полезен в лечении мозговых абсцессов из-за смешанных организмов или в случае неизвестного возбудителя.

Левомицетин активен в отношении трех основных бактериальных возбудителей менингита: Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. На Западе он остается препаратом выбора в лечении менингита у пациентов с тяжелой аллергией на пенициллин или цефалоспорин, и врачам общей практики рекомендуют носить этот препарат для внутривенного введения в своих сумках. В странах с низким уровнем дохода ВОЗ рекомендует использовать масляный левомицетин в качестве первичного средства лечения менингита.

Левомицетин использовался в США в начальной эмпирической терапии детей с лихорадкой и точечными высыпаниями, когда дифференциальный диагноз включал как менингококковый сепсис, так и пятнистую лихорадку Скалистых гор, до получения результатов диагностических исследований.

Он также эффективен против штаммов Enterococcus faecium, что привело к изучению его для лечения ванкомицин-устойчивых энтерококков.

Хотя последние исследования еще не были опубликованы, они показывают, что левомицетин также можно применять у лягушек, чтобы предотвратить их широкомасштабную гибель от грибковых инфекций. Недавно было обнаружено, что он является лекарством для спасения жизни земноводных от хитридиомицетов. Хитридиомице́ты – это грибки, вызывающие заболевание, повинное в гибели одной трети из 120 разновидностей лягушек с 1980 г.

Левомицетин имеет широкий спектр действия и эффективен при лечении глазных инфекций, вызванных рядом бактерий, включая золотистый стафилококк, пневмококк и кишечную палочку. Он не эффективен против синегнойной палочки. Далее представлены данные чувствительности MIC (минимальная доза антибиотика, угнетающая рост бактерий в пробирке) для некоторых организмов, имеющих медицинское значение:

• Кишечная палочка: 0,015 мкг/мл-10000 мкг/мл
• Золотистый стафилококк: 0,06 мкг/мл -> 128 мкг/мл
• Пневмококк: 2 мкг/мл-16 мкг/мл

Все концентрации зависят от бактериального штамма, являющегося мишенью. Некоторые штаммы E.coli, например, проявляют, спонтанное возникновение устойчивости.

Наиболее серьезным нежелательным эффектом, связанным с лечением левомицетином, является токсичность для костного мозга, которая может возникнуть в двух разных направлениях: подавление костного мозга, что является прямым токсическим действием препарата и, как правило, обратимо, и апластическая анемия, состояние идиосинкразическое (редкое, непредсказуемое и не связанное с дозой) и в целом смертельное.

Наиболее серьезным побочным эффектом лечения левомицетина является апластическая анемия. Этот эффект редкий и, как правило, фатальный: лечения нет, как и нет способа предсказать, у кого может или не может развиться этот нежелательный эффект. Как правило, эффект происходит через несколько недель или месяцев после завершения лечения левомицетином, и возможна генетическая предрасположенность. Не известно, может ли мониторинг крови пациентов выступать в качестве профилактического средства против развития апластической анемии, но пациентам рекомендуется сдавать базовый анализ крови с повторным анализом каждые 2-3 дня во время лечения. Лечение препаратом следует прекратить, если число форменных элементов крови падает ниже 2,5 х 10 клеток/л. Самый высокий риск отмечен при пероральном приеме левомицетина (поражает 1 из 24000-40000), а самый низкий риск возникает при использовании глазных капель (затрагивает менее 1 из 224716 пациентов).

Тиамфеникол, родственное соединение с аналогичным спектром активности, доступен в Италии и Китае для использования человеком, и никогда не был связан с апластической анемией. Тиамфеникол доступен в США и Европе в качестве ветеринарного антибиотика и не одобрен для использования в организме человека.

Подавление деятельности костного мозга

Левомицетин может стать причиной подавления костного мозга во время лечения; это прямое токсическое действие препарата на митохондрии человека. Этот эффект проявляется в первую очередь, как падение уровня гемоглобина, которое происходит довольно предсказуемо при введении кумулятивной дозы 20 г. Анемия полностью обратима после завершения приема данного медикамента и не предсказывает последующее развитие апластической анемии. Исследования на мышах показали, что существующие повреждения мозга могут усугубить любое повреждение мозга в результате токсического воздействия препарата.

Лейкемия – это разновидность рака крови или костного мозга, характеризующаяся аномальным ростом числа незрелых лейкоцитов. Имеется повышенный риск детской лейкемии, как было продемонстрировано в китайском исследовании случай-контроль, при этом с продолжительностью лечения растет и риск.

Использование левомицетина для внутривенного введения связано с так называемым синдромом серого ребенка. Феномен возникает у новорожденных детей, потому что у них нет полностью функциональных печеночных ферментов (а именно УДФ-глюкуронилтрансфераза), поэтому левомицетин остается неметаболизированным в организме. Это вызывает различные нежелательные эффекты, включая гипотензию и цианоз. Состояние можно предотвратить, используя препарат в рекомендуемых дозах и контролируя уровни в крови.

Может возникнуть жар, макулярная и везикулярная сыпь, крапивница, ангионевротический отек и анафилаксия. В ходе терапии брюшного тифа возникали реакции Герксхаймера.

Головная боль, легкая депрессия, спутанность сознания и бред описаны у пациентов, принимающих левомицетин. Имеются сообщения об оптическом и периферическом нефрите, как правило, вследствие длительной терапии. Если он возникает, лекарство следует сразу отменить.

Левомицетин отличается чрезвычайной липидорастворимостью, он остается относительно несвязанным с белком и представляет собой небольшую молекулу. Он имеет большой объем распределения и эффективно проникает во все ткани организма, включая мозг. Распределение не равномерное, с наиболее высокой концентрацией в печени и почках и самой низкой – в спинно-мозговой жидкости и мозге. Концентрация в мозге и спинно-мозговой жидкости составляет около 30-50%, даже когда мозговые оболочки не воспалены; она увеличивается на 89%, когда мозговые оболочки воспалены.

Левомицетин повышает поглощение железа.

Использование среди особых категорий населения

Левомицетин метаболизируется в печени до хлорамфеникол глюкуроната (неактивный). При печеночной недостаточности дозу препарата, следовательно, необходимо снизить. Стандартного снижения дозы при поражении печени нет, и она должна корректироваться в соответствии с измеренными концентрациями в плазме.

Большая часть дозы левомицетина выводится почками в виде неактивного метаболита, хлорамфеникол глюкуроната. Лишь незначительная часть препарата выводится в неизмененном виде почками. Уровни в плазме должны контролироваться у пациентов с почечной недостаточностью, но это не является обязательным условием. Хлорамфеникол сукцинат эфир (внутривенная пролекарственная форма) легко выводится в неизмененном виде из организма почками, больше, чем основа левомицетина, и это главная причина того, почему его уровни в крови значительно ниже при введении внутривенно по сравнению с пероральной формой.

Левомицетин проникает в грудное молоко, в связи с этим по возможности его следует избегать во время кормления грудью.

У новорожденных и пациентов с нарушенной печеночной функцией необходимо контролировать уровни левомицетина в плазме. Плазменные уровни должны контролироваться у всех детей в возрасте до 4 лет, пожилых людей и больных с почечной недостаточностью. Поскольку эффективность и токсичность препарата связаны с максимальной концентрацией в сыворотке, пиковые уровни (через час после внутривенной дозы) должны быть 10-20 мкг/мл с токсичностью > 40 мкг/мл; свободные уровни (непосредственно перед дозой) должны быть 5-10 мкг/мл.

Введение левомицетина одновременно с препаратами, угнетающими костный мозг, противопоказано, хотя опасения в связи с апластической анемией, связанные с глазными каплями, в значительной степени не учитывались.

Левомицетин является сильнодействующим ингибитором изоформов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450 в печени. Ингибирование CYP2C19 вызывает снижение метаболизма и, следовательно, повышенные уровни, например, антидепрессантов, противоэпилептических средств, ингибиторов протонного насоса и антикоагулянтов, если они вводятся одновременно. Ингибирование CYP3A4 приводит к увеличению уровня, например, блокаторов кальциевых каналов, химиотерапевтических препаратов, макролидов, иммунодепрессантов, бензодиазепинов, СИОЗС, азол имидазола, трициклических антидепрессантов, статинов, сердечных антиаритмических, антивирусных препаратов, антикоагулянтов и ингибиторов PDE5.

Левомицетин является бактериостатическим препаратом, который останавливается ростом бактерий путем ингибирования синтеза белка. Он предотвращает удлинение цепи белка путем ингибирования пептидилтрансферазной активности бактериальной рибосомы. Он специфически связывается с остатками A2451 и A2452 в 23S рРНК рибосомной субъединицы 50S, предотвращая образование пептидной связи. Хотя левомицетин и макролидный класс антибиотиков и взаимодействуют с рибосомами, он не является макролидом. Он непосредственно влияет на связывание субстрата, в то время как макролиды стерически блокируют прогрессирование растущего пептида.

Есть три механизма устойчивости к левомицетину: уменьшенная проницаемость мембраны, мутация субъединицы рибосомы 50S и выработка хлорамфениколацетилтрансферазы. Его легко выбрать из-за снижения проницаемости мембраны к левомицетину в пробирке посредством серийного пассажа бактерий, и это является наиболее распространенным механизмом устойчивости низкого уровня. Устойчивость высокого уровня предоставляется cat-геном. Этим геном кодируется фермент, называемый хлорамфеникол ацетилтрансфераза, который инактивирует левомицетин путем ковалентного связывания одной или двух ацетильных групп, происходящих из ацетил-S-кофермента А, до гидроксильных групп на молекулу хлорамфеникола. Ацетилирование предотвращает привязку левомицетина к рибосоме. Придающие стойкость мутации субъединицы рибосомы 50S редки.

Устойчивость к левомицетину может переноситься на плазмиде, которые также кодирует устойчивость к другим препаратам. Одним из примеров является плазмид ACCoT (A=ампициллин, С=левомицетин, Со=ко-тримоксазол, Т=тетрациклин), который выступает посредником устойчивости к нескольким препаратам в лечении тифа (также называемые факторами R).

В настоящее время некоторые штаммы Enterococcus faecium и Pseudomonas aeruginosa устойчивы к левомицетину. Некоторые штаммы Veillonella app. и Staphylococcus capitis также развили устойчивость к нему в разной степени.

Левомицетин был первоначально получен из бактерии Streptomyces venezuelae, изолирован Дэвидом Готтлибом и введен в клиническую практику в 1949 г. под торговым названием хлоромицетин. Он стал первым антибиотиком, которые изготавливали синтетически в больших масштабах.

Препарат для местного применения широко используется в виде глазных капель в качестве первичного лечения конъюнктивита. Впервые о смертельном исходе после использования глазных капель сообщалось в 1955 г.

В 2007 г. скопление отчетов, связавших апластическую анемию и патологическое изменение крови с левомицетиновыми глазными каплями, привело к классификации «вероятности», согласно критериям ВОЗ, на основе известных опубликованных клинических отчетов и спонтанных сообщений, представленных в национальный Реестр глазных побочных эффектов, обусловленных действием лекарственного средства.

Левомицетин доступен в виде капсул 250 мг или в виде жидкости (125 мг/5 мл). В некоторых странах он продается как хлорамфеникол пальмитат эфира (ХПЭ). ХПЭ неактивен и гидролизуется до активного вещества в тонком кишечнике. ХПЭ по своей биодоступности аналогичен левомицетину.

Производство левомицетина для перорального применения в США было остановлено в 1991 г., потому что подавляющее большинство случаев апластической анемии, обусловленных им, связано с пероральным препаратом. В США в настоящее время в продаже нет левомицетина для перорального применения.

В молекулярной биологии он готовится, как исходный раствор 25-50 мг/мл в этаноле.

Для внутривенного введения

Внутривенный препарат левомицетина представляет собой хлорамфеникол сукцинат эфир, потому что чистое вещество не растворяется в воде. Это создает проблему: хлорамфеникол сукцинат эфир является неактивным пролекарством и должен сначала гидролизоваться до хлорамфеникола. Однако процесс гидролиза часто бывает неполным, и 30% дозы теряется и выводится с мочой. Концентрация в сыворотке крови внутривенного левомицетина составляет только 70% того, что достигается при его пероральном введении. Поэтому дозу следует увеличить до 75 мг/кг/день при введении внутривенно для достижения уровней, эквивалентных пероральной дозе.

Масляный левомицетин является препаратом длительного действия, впервые введенным Русселем в 1954 г. Он продавался, как тифомицин, и первоначально применялся для лечения брюшного тифа. В 1995 г. производство масляного левомицетина было остановлено. Фонд International Dispensary Association, занимающийся распределением бесплатных лекарственных средств, изготавливал его с 1998 г. на Мальте, после чего с декабря 2004 г. в Индии.

Масляный левомицетин рекомендуется ВОЗ в качестве терапии первой линии менингита в странах с низкими доходами, и включен в перечень основных лекарственных средств ВОЗ. Впервые он был использован для лечения менингита в 1975 г. и продемонстрировал свою эффективность в многочисленных исследованиях. Это самое дешевое лечебное средство для менингита (5 долларов США за курс лечения, по сравнению с 30 долларами США за ампициллин и 15 долларами США за 5 дней цефтриаксона). Он имеет большое преимущество, требуя только одной инъекции, тогда как цефтриаксон традиционно вводят ежедневно на протяжении 5 дней. Эта рекомендация еще может измениться теперь, когда было доказано, что одна доза цефтриаксона (стоит 3 доллара США) равносильна одной дозе масляного левомицетина.

Левомицетин используется по-прежнему широко в препаратах местного действия (мазях и глазных каплях) для лечения бактериального конъюнктивита. Имеются сообщения о единичных случаях апластической анемии вследствие использования глазных капель левомицетина, но риск оценивается ниже 1 на 224716 рецептов. В Мексике такое лечение применяют профилактически у новорожденных.

источник

Левомицетин (хлорамфеникол) — белое кристаллическое вещество очень горького вкуса.

• Слабо растворяется в воде (1:400, 2,5—4,4 мг/мл), хорошо — в спирте.
• Весьма устойчив.
• Сухой препарат сохраняет полную активность не менее 5 лет, водные растворы при температуре 2°С активны до 2 лет, 37 °С — до 6 месяцев, 100 °С — до 5 ч.
• Стерилизовать в паровом стерилизаторе (автоклаве) растворы нельзя в связи с ослаблением антибактериального действия.
• Растворы левомицетина стабильны при pH 2—9, но при большей щелочности быстро инактивируются.
• Устойчив он и в кислом содержимом желудка, поэтому применяется внутрь через рот.

Левомицетин характеризуется широким спектром антимикробного действия, охватывающим многие виды грамотрицательных и грамположительных бактерий, актиномицеты, спирохеты, микоплазмы, риккетсии и хламидии.

В 1947 г. был получен природный антибиотик из культуры гриба Streptomyces venezuelae под названием хлорамфеникола. В настоящее время путем химического синтеза получен идентичный препарат левомицетин (хлоромицетин, хлороцид и другие — известно более 200 синонимов).

Ранее его выпускали в двух формах: левомицетина — очищенного левовращающего изомера — и синтомицина — смеси равных частей левомицетина и его биологически неактивного правовращающего изомера (рацемат), применявшегося в дозах, в 2 раза больших, и значительно более токсичного.

Поэтому в СССР с 1967 г. выпускали преимущественно левомицетин, а синтомицин — в ограниченном количестве, только для наружного применения в форме линиментов (эмульсий).

Антибиотик применяют внутрь через рот, реже ректально, а также местно в форме мазей или водных растворов (например, глазные капли). Для парентерального введения применяют левомицетина сукцинат растворимый.

Принятый внутрь левомицетин быстро и полно всасывается, преимущественно в тонкой кишке.

Для уменьшения числа диспепсических осложнений левомицетин можно назначать ректально, а если внутрь через рот, то после предварительного приема столовой ложки 0,5 % р-ра новокаина. Методы предупреждения диспепсических осложнений подробнее излагаются при описании тетрациклина гидрохлорида.

Распределяется в тканях различных органов неравномерно. Пища задерживает его всасывание.

В организме частично разрушается, преимущественно в печени, превращаясь в неактивные метаболиты. В крови левомицетин появляется уже через 30 мин после приема внутрь (максимум через 2 — 3 ч). Затем содержание его довольно быстро уменьшается, особенно через 5—6 ч после приема, и через 8 ч в ней отмечаются только субтерапевтические концентрации. Поэтому его следует принимать через каждые 6—8 ч.

Кумуляции в организме обычно не наблюдается. Хлорамфеникол всасывается и в прямой кишке, хотя несколько слабее (необходимо повышать дозу). При приеме таблеток продленного действия терапевтические концентрации в крови сохраняются в течение 12 ч. Из-за очень горького вкуса ректальный способ введения, особенно детям, заслуживает большого внимания, тем более что при этом резко уменьшается количество диспепсических осложнений и препарат медленнее разрушается в печени. Его содержание в крови и органах зависит и от принятой дозы.

Максимальное содержание левомицетина наблюдается в печени, почках, затем в легких. Лучше многих антибиотиков проникает в спинномозговую жидкость, с максимальным в ней содержанием через 4—5 ч после приема (до 30—50 % наблюдаемого в крови), а после повторного введения сохраняется в течение 24 ч. Хорошо проникает в кровь и органы плода, где отмечается до 50—80 % уровня, наблюдаемого в крови матери.

Проникает в костный мозг и костную ткань. В значительных концентрациях обнаруживается в мокроте. Легко проникает в ткани глаза, за исключением хрусталика. Однако в очагах воспаления не всегда определяется в терапевтических концентрациях.

В основном (75—90 %) левомицетин выводится почками, но только 10—15 % (по другим наблюдениям, 5—10 %) в активном, неизмененном состоянии, а остальная часть — в виде неактивных метаболитов. При приеме 1 г левомицетина в моче наблюдается 30—200 мкг/мл, 2 г — от 100 до 400 мкг/мл, включая и неактивные метаболиты.

У новорожденных выделение антибиотика происходит значительно медленнее, поэтому в их организме образуются значительно большие, иногда токсические, концентрации левомицетина.

Около 3 % препарата выделяется с желчью, в которой обнаруживаются концентрации от 10 до 20 % содержащихся в крови, но не более 5 % этого количества в активном состоянии.

С испражнениями выделяется 1—3 % препарата, в основном также в неактивном состоянии в результате разложения в печени и ферментами кишечной микрофлоры. Обычно через сутки в организме левомицетин уже не обнаруживается.

Действие его на чувствительные микроорганизмы бактериостатическое и объясняется торможением белкового синтеза в их клетках.

Чувствительны многие микроорганизмы:

• энтеробактерии:
  • эшерихии;
  • шигеллы;
  • сальмонеллы;
  • часть штаммов клебсиелл;
  • некоторые штаммы протея.
• гемофильная палочка коклюша и инфлюэнцы;
• бруцеллы;
• бактероиды;
• возбудители туляремии;
• вибрионы;
• менингококк;
• гонококк;
• стафилококк;
• стрептококк;
• пневмококк.

Устойчивы следующие виды микроорганизмов:

• штаммы синегнойной палочки серраций;
• микобактерии туберкулеза и остальные кислотоустойчивые бактерии;
• возбудители газовой гангрены и другие клостридии;
• простейшие;
• грибы;
• вирусы.

Устойчивость к левомицетину развивается медленно, ступенчато, но если она возникает эписомным путем, то может появиться очень быстро, обычно являясь при этом множественной (сразу к нескольким препаратам). Перекрестная устойчивость с остальными антибиотиками практически не наблюдается.

В настоящее время, в результате длительного и очень широкого применения препаратов левомицетина, среди различных, ранее высокочувствительных к нему бактерий появилось очень много устойчивых штаммов. Поэтому левомицетин значительно потерял свою лечебную активность. В первую очередь это относится к патогенному стафилококку, более 50 % штаммов которого в настоящее время являются левомицетиноустойчивыми, особенно в больницах. Аналогичное положение отмечается при дизентерии и некоторых других кишечных инфекциях.

Левомицетин используют для лечения при различных инфекциях.

Хлорамфеникол применяют для лечения при:

• некоторых формах бактериального менингита;
• септических процессов;
• стафилококковых и различных гнойно-воспалительных процессов;
• хирургических, урологических, гинекологических заболеваниях;
• инфекциях:
  • менингит;
  • пневмония.
• вызываемых гемофильной палочкой инфлюэнцы;
• коклюше;
• гонорее;
• бруцеллезе;
• туляремии;
• сыпном и брюшном тифе;
• лихорадке Ку и других риккетсиозах;
• дизентерии;
• орнитозе.

Он весьма эффективен и наиболее часто применяется при брюшном тифе и паратифах. Необходимо только постоянное наблюдение за кровью больных и при появлении лейкопении или гранулопении прекращать лечение.

При тяжелых токсических формах брюшного тифа в первые дни болезни левомицетин может вызывать ухудшение состояния больного, что объясняется выделением в кровь большого количества эндотоксинов (реакция обострения).

Эффективность хлорамфеникола отмечается при многих кишечных инфекциях (но только при условии чувствительности возбудителя):

• дизентерии;
• сальмонеллезе (преимущественно при генерализованных формах);
• колиэнтерите;
• холере.

При менингите он особенно эффективен в сочетании с массивными дозами бензилпенициллина.

При дифтерии и сибирской язве левомицетин неэффективен.

Иногда применяется при комбинированной терапии инфекций, вызываемых клебсиеллами и некоторыми другими бактериями.

При назначении левомицетина следует обязательно учитывать два обстоятельства:

Во-первых, этот антибиотик иногда вызывает очень тяжелые осложнения, в частности со стороны кроветворных органов, нередко заканчивающиеся смертью.

Поэтому в последние годы многие авторы справедливо рекомендуют по возможности ограничивать его применение, пользуясь только в отдельных случаях:

• при более тяжелых инфекциях:
  • брюшной тиф;
  • некоторые формы менингита.
• иногда при бруцеллезе и холере.

Во-вторых, в настоящее время повсеместно наблюдается широкое распространение устойчивых форм чувствительных бактерий (стафилококк, шигеллы, энтеропатогенные эшерихии и др.), ставших высокоустойчивыми к действию хлорамфеникола.

Это особенно часто наблюдается при внутрибольничных и послеоперационных инфекциях. В результате левомицетин в настоящее время значительно потерял свою эффективность. Поэтому его следует назначать (за исключением брюшного тифа), только убедившись в чувствительности возбудителя, что в последнее время весьма ограничивает применение левомицетина. Его не следует назначать при ангине, гриппе, а также с профилактической целью.

К середине 60-х годов появились формы шигелл (80—90 %), устойчивые к хлорамфениколу, что привело к значительному снижению его активности при дизентерии. Поэтому левомицетин при этой инфекции обычно заменяют:

Правда, с середины 70-х годов в ряде мест в значительном количестве снова стали отмечаться левомицетиночувствительные штаммы шигелл, видимо, в результате снижения его применения при кишечных инфекциях.

Аналогичное положение отмечается и при колиэнтерите, при котором еще в конце 50-х годов большинство возбудителей стали левомицетино- и тетрациклиноустойчивыми, поэтому эти антибиотики потеряли эффективность и их пришлось заменить другими препаратами. В настоящее время применяются преимущественно:

Однако при брюшном тифе левомицетиноустойчивые возбудители, несмотря на длительное широкое применение этого антибиотика, пока еще встречаются редко. Но необходимо постоянное наблюдение за чувствительностью возбудителя брюшного тифа, поскольку уже известны отдельные вспышки, связанные с устойчивостью возбудителя к левомицетину, что может потребовать замены его другими химиотерапевтическими препаратами.

Из побочных явлений, иногда наблюдаемых при лечении левомицетином, чаще отмечаются диспепсические осложнения, объясняющиеся раздражающим его действием на слизистые оболочки желудка и тонкой кишки, а также очень горьким вкусом.

Иногда возникают изменения в полости рта и глотки:

• гиперемия;
• появление белесоватых налетов;
• глоссит и другие, имеющие кандидозное происхождение.

Это объясняется широким спектром действия этого антибиотика, легко вызывающего развитие гриба.

Иногда возникают различные аллергические осложнения, чаще легкие:

• сыпь;
• лихорадка;
• эозинофилия и др.

У новорожденных и особенно недоношенных детей хлорамфеникол легко вызывает кардиоваскулярный синдром (серый синдром, или серая асфиксия, новорожденных), связанный с нарушением белкового обмена и замедленным выделением у них левомицетина, легко создающего в крови токсические концентрации.

Наиболее серьезным осложнением лечения хлорамфениколом являются довольно редкие, но часто заканчивающиеся смертью явления со стороны крови, объясняемые токсическим действием на кроветворные органы (гемотоксичность левомицетина), что связано с содержанием в его молекулах ароматического нитробензольного радикала. Эти осложнения хлорамфеникол вызывает чаще, чем все остальные лекарственные препараты. А. М. Маршак (1966) указывает, что среди 97 больных, умерших от лекарственного агранулоцитоза, у 46 это заболевание было вызвано применением препаратов левомицетина.

Отмечено, что тяжелые поражения кроветворных органов у больных, получавших хлорамфеникол, наблюдаются в 13 раз чаще, чем у не получавших его (М. Onner, 1975). Известное значение имеет также различная индивидуальная восприимчивость к этому антибиотику в различных странах и не всегда точная статистика причин смерти, тем более что осложнения со стороны крови иногда развиваются через несколько месяцев после окончания лечения левомицетином.

Гематотоксические осложнения могут протекать очень тяжело, заканчиваясь смертью больного. Они возникают через несколько недель после начала применения хлорамфеникола, но могут развиться и в начале курса лечения или через 1—2 месяца после его окончания (Н. В. Беляева и др., 1957).

Чаще всего они встречаются у детей до 10—12 лет и у молодых женщин, обычно в связи с длительной левомицетинотерапией или завышенной дозировкой (суточной или на курс лечения), хотя иногда наблюдаются и при обычных терапевтических дозах, особенно при повторных курсах левомицетинотерапии.

Способствующими факторами могут явиться:

• цирроз печени;
• нарушение функции почек.

Чаще осложнения протекают относительно легко, проявляясь только в нарастающей слабости и уменьшении количества ретикулоцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Первым симптомом обычно является уменьшение количества ретикулоцитов.

После отмены левомицетина эти явления постепенно исчезают. Однако отмечаются и более тяжелые, быстро развивающиеся осложнения, обычно необратимые и в 40—50 % случаев заканчивающиеся смертью.

При этом наблюдается резкое уменьшение количества клеток крови, а в ее сыворотке возрастает количество железа. Развивается гипопластическая, а иногда и апластическая анемия с явлениями агранулоцитоза. Появляются кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, кровотечения из носа, иногда тромбоцитопеническая пурпура. Резко нарушается процесс кроветворения в костном мозге. После отмены хлорамфеникола подобные клинические явления постепенно прекращаются, но часто тяжелое состояние прогрессирует и быстро заканчивается смертью.

Механизм возникновения гемотоксических осложнений объясняется многими причинами, полностью еще не выясненными, в частности токсическим действием левомицетина на процессы синтеза белка и нуклеиновых кислот в клетках костного мозга, что приводит к последующим изменениям. Этому способствует применение больших доз антибиотика. В некоторых случаях осложнения, видимо, имеют иной, не чисто токсический, а скорее иммунологический характер в связи с появлением специфических антител (токсико-аллергический механизм).

Осложнения со стороны крови часто связаны и с латентными энзимопатиями: врожденной, генетически обусловленной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и некоторых других, родственных ферментов, что облегчает токсическое угнетение хлорамфениколом синтеза белков и нуклеиновых кислот в клетках костного мозга.

Токсическое действие левомицетина на кровь более резко выражено у детей младшего возраста, поэтому следует особенно тщательно следить за возможными изменениями крови детей.

При появлении этих осложнений, при более тяжелом течении применяют:

• кортикостероидные гормоны;
• введение андрогенов (в течение месяца);
• частые переливания крови;
• пересадку костного мозга;
• назначение различных симптоматических средств.

В первую очередь обязательна немедленная отмена хлорамфеникола.

Иногда может отмечаться и некоторая нейротоксичность хлорамфеникола, вызывающего то возбуждение, то угнетение центральной нервной системы с такими симптомами::

Длительное применение левомицетина в некоторых случаях вызывает поражение сетчатки и воспаление зрительных нервов.

Иногда наблюдаются психосенсорные явления:

• изменение ощущения отдельных частей тела;
• анемия конечностей;
• потеря сознания.

В тяжелых случаях быстро наступает смерть.

Ранее широко применявшийся синтомицин нередко вызывал «синтомициновые психозы». Е. И. Терентьев (1965) наблюдал 46 таких случаев при лечении больных дизентерией и другими заболеваниями обычными дозами синтомицина. В легких случаях после отмены синтомицина эти явления через 2—3 дня прекращались, но при более тяжелых формах иногда сохранялись до 1—2 месяцев.

Нейротоксичность хлорамфеникола также связаны с содержанием нитробензольной группы в его молекулах, токсически действующей и на центральную нервную систему.

Лечение заключается в немедленной отмене левомицетина и назначении симптоматических средств.

Описаны редкие случаи общей интоксикации левомицетином с явлениями:

• слабости;
• головной боли;
• боли в области сердца;
• тахикардии;
• бессонницы;
• других симптомов, обычно возникающих при его передозировке.

Известны также случаи токсического действия на сердечно-сосудистую систему с развитием дистрофических процессов в миокарде. Исключительно редкими являются токсические осложнения со стороны печени.

Возможность появления различных токсических, иногда очень тяжелых осложнений требует ограниченного назначения препаратов хлорамфеникола, особенно парентерального их введения или при инфекциях мочевых органов, когда его выделение ослаблено.

Этот антибиотик следует назначать только по жизненным показаниям, при ограниченном числе инфекций (см. выше), короткими курсами (не более 8—10 дней) и в минимальных терапевтических дозах: не более 20—25 г на курс лечения, что одновременно должно являться и максимальной годовой дозой этого антибиотика.

При этом обычно после 2—4 дней лечения левомицетином дети могут отказаться от груди, и у них наблюдаются такие симптомы:

• побледнение кожи, принимающей серовато-синеватую окраску;
• срыгивание;
• рвота;
• часто вздутие живота;
• затрудненное дыхание;
• одышка;
• понижение температуры тела;
• гипотензия.

Эти явления быстро прогрессируют, и нередко уже через 14—48 ч наступает смерть при явлениях кардиоваскулярного коллапса (в 40 % случаев), особенно при дозе 75 мг/кг в сутки и более.

Повышенная токсичность хлорамфеникола для детей, особенно новорожденных и недоношенных, объясняется ослаблением связывания антибиотика в печени и уменьшением выделения почками. Если у взрослых людей большая часть левомицетина в печени связывается с глюкуроновой кислотой, превращаясь в менее токсичное соединение, которое быстро выводится из организма, то у новорожденных детей это связывание значительно ослабляется вследствие недостатка необходимого для этого фермента — глюкуронидазы, а также из-за связывания части глюкуроновой кислоты с билирубином, который в значительном количестве содержится в их организме.

Несовершенная функция почек новорожденных в результате замедленного выделения способствует накоплению хлорамфеникола в крови. Поэтому в крови умерших от этого синдрома детей, даже если они получали обычные дозы, содержание левомицетина значительно превышает токсическое.

• переливание крови;
• назначение кортикостероидных гормонов, а также симптоматических средств.

Хлорамфеникол назначают преимущественно внутрь через рот, реже ректально или местно.

При дизентерии, вызванной левомицетиночувствительными шигеллами, колиэнтерите (эшерихиозе) и других кишечных заболеваниях его назначают по 0,25—0,5 г каждые 4—6 ч по 1,5 г в сутки (максимальная суточная доза 2 г).

В очень тяжелых случаях, особенно при брюшном тифе и паратифе, в условиях стационара возможно назначение до 3 г в сутки, но обязательно под строгим наблюдением за кровью и функциональным состоянием почек. В этой дозе хлорамфеникол можно применять не более 2—4 дней.

Детям старше 3 месяцев левомицетин назначают из расчета не более 50 мг/кг (лучше 25 мг/кг) в сутки, разделив на 3—4 приема. Превышение этих доз недопустимо. Курс лечения обычно 5— 10 дней. При хорошей переносимости и отсутствии каких-либо изменений со стороны крови, при инфекциях с частыми рецидивами (например, брюшной тиф), при тяжелых их формах лечение можно продолжать до 8—10-го дня нормальной температуры тела с последующим наблюдением за кровью (возможность запоздалых осложнений). При необходимости более длительного лечения переходят на бисептол (бактрим), ампициллин и другие показанные препараты.

Хлорамфеникол принимают за 30 мин до или через 1—2 ч после еды. Таблетки продленного действия принимают 2 раза в день по 2, а после нормализации температуры тела — по 1. Детям старше 3 месяцев дозу снижают соответственно их массе тела.

При невозможности применения через рот (например, при сильной рвоте и в других случаях) левомицетин назначают ректалъно — 4 раза в сутки в дозе, в 1,5 раза превышающей показанную данному больному. При этом методе введения, как правило, устраняются диспепсические осложнения, а часто и кандидозные поражения в области рта и глотки.

Местно применяют 0,25 % водный р-р (для его приготовления удобнее растворять необходимое количество хлорамфеникола в 2—3 мл спирта, а затем добавлять требуемое количество воды) или 1—5 % мази. При заболеваниях глаз этот водный раствор используют как глазные капли, закапывая его по 1—2 капли 3 раза в день. Для парентерального введения используют водорастворимый левомицетина сукцинат. При проведении лечения препаратами хлорамфеникола обязательно назначение поливитаминов, в первую очередь комплекса В и аскорбиновой кислоты.

Применение хлорамфеникола — противопоказано при таких расстройствах:

• заболевания крови, в том числе анемии любой этиологии;
• повышенная чувствительность больного к левомицетину;
• беременность;
• возраст до 3 месяцев;
• устойчивость возбудителей к этому антибиотику;
• кандидоз,
• аллергические заболевания,
• экзема,
• псориаз.

Осторожность требуется при заболеваниях печени и почек с нарушением их функции.

Не следует назначать этот антибиотик больным с любыми формами анемии и совместно с другими гематотоксическими веществами. Применять его необходимо под тщательным контролем врача и только в условиях стационара с постоянным и длительным наблюдением за кровью больного (исследования крови необходимо проводить 1—2 раза в неделю, а затем периодически и после окончания лечения).

При появлении во время курса лечения даже незначительного снижения количества ретикулоцитов, лейкоцитов или тромбоцитов хлорамфеникол немедленно отменяют, заменяя другими, показанными для данного больного химиотерапевтическими препаратами. Во время курса лечения необходимо назначение поливитаминных препаратов.

Левомицетин несовместим с другими гемотоксическими препаратами:

• ристомицина сульфатом;
• гризеофульвином;
• сульфаниламидами;
• бисептолом (бактримом);
• оливомицином;
• рубомицином;
• карминомицином;
• брунеомицином;
• дактиномицином;
• другими цитостатическими препаратами;
• мышьяковистыми соединениями,
• основаниями;
• окислителями;
• новокаином (внутривенно);
• гидрокортизоном (внутривенно);
• антикоагулянтами непрямого действия;
• аскорбиновой кислотой (в одном шприце);
• цианокобаламином;
• солями кальция;
• свинца ацетатом;
• бутамидом;
• дифенилом.

Не следует назначать препарат вместе с фенобарбитуратами, усиливающими токсическое действие хлорамфеникола. Следует учитывать, что этот антибиотик влияет на клетки печени, усиливая действие некоторых лекарственных веществ, в частности пероральных противодиабетических препаратов (при совместном применении может вызывать гипергликемические кризы) или антикоагулянтов (опасность появления кровотечений).

Детям левомицетин назначают только с 3 — 4-месячного возраста.

В виде таблеток белого цвета и капсул по 0,25 и 0,5 г, обычно в упаковке по 10 штук, а также в порошке. Имеются светло-голубые таблетки замедленного действия, содержащие по 0,65 г хлорамфеникола. В капсулах он меньше раздражает слизистые оболочки полости рта, глотки и желудка, поэтому реже вызывает диспепсические явления и кандидозные осложнения. Выпускают также глазные капли и раствор для наружного применения.

В сухом темном месте при комнатной температуре.

Лечение с помощью воды известно с античных времен. О ней говорили индусы ещё 1500 лет…

Ампициллин (Amplicillinum, синонимы: пентрексил, пенбритин) — полусинтетический антибиотик из группы пенициллина. История этого препарата начинается…

В далекие времена, когда крестовые походы были дело чести, в Англии создался один из самых…

Антибиотики являются очень важными химическими веществами природного или искусственного происхождения, которые используются для лечения различных…

Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.) является растением из категорий многолетних полукустарников. Он входит в число…

Левомицетина стеарат (эулевомицетин) — стеариновый эфир левомицетина, содержит 55 % антибиотика. Белый с желтоватым оттенком…

источник