Технологическая схема производства левомицетина

2. Руководствуясь нд, предложите оптимальный вариант технологии изготовления 5%-го спиртового раствора левомицетина.

Спирта этилового 70% до 100 мл

Спирта этилового = 100 — (5,0 * 0,66) = 96,7 мл

Во флакон для отпуска помещают 5,0 левомицетина и отмеривают 96,7 мл спирта этилового 70%.

Какие физико-хи­мические свойства и явления необходимо учитывать при изготовлении спиртовых растворов?

Следует учитывать летучесть спирта и явление контракции при рзабавлении.

3. Предложите и обоснуйте технологическую и аппаратурную схему производства 5%-ного спиртового раствора левомицетина в условиях про­мышленного производства.

• Какие физико-химические свойства и явления необходимо учиты­вать при изготовлении спиртовых растворов?

Следует учитывать летучесть спирта и явление контракции при разбавлении.

• Предложите и обоснуйте способы и условия фильтрования спир­товых растворов.

Фильтруют через друк-фильтры, так как при использовании вакуумных происходит закипание и большие потери этанола.

Друк – фильтр– керамический, металлический или пластмассовый толстостенный цилиндр, верхняя половина которого закрыта, в связи с чем в ней можно создать давление, необходимое для ускорения фильтрации

Предназначен для фильтрования жидких лекарственных форм со спиртовыми растворителями или экстрагентами.

Сделайте необходимые расчеты для изготовления 30 мл 5%-го раство­ра йода.

Отметьте особенности расчетов и технологии изготовления раствора.

Т.к. Кристаллический иод практически не растворим в воде, но хорошо растворим в концентрированном растворе калия иодида, то его растворяют в нем. Количество калия иодида берут в 2 раза больше, чем количество иода.

5. Предложите и обоснуйте технологическую и аппаратурную схемы промышленного производства гранул как лекарственной формы.

• Назовите основные точки и параметры контроля технологическо­го процесса, позволяющего получить качественный продукт.

Контроль осуществляется на стадиях: подготовительной, непосредственной на стадии изготовления и на конечном этапе получения готового продукта.

• Укажите методики проведения показателей качества данной ле­карственной формы.

Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам.

Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2—0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.

Гранулы должны распадаться не более чем за 15 мин; покры­тые оболочкой — не более чем за 30 мин. Определение распадаемости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармако­пейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испыта­ние на растворимость.

Для оценки растворения используют прибор типа «Вращающаяся корзинка» . Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было (20 +/-2) мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 об/мин. Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр «Владипор» или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят

количественное определение действующего вещества соответствующим аналитическим методом, приведенным в частной статье. Используемый аналитический метод должен быть достаточно точен, однако он может быть иным, чем метод, предусмотренный для количественного определения действующего вещества в лекарственной форме.

Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10%.

источник

Временные санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию предприятий по производству синтомицина и левомицетина

ВРЕМЕННЫЕ САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА

ПО УСТРОЙСТВУ, ОБОРУДОВАНИЮ И СОДЕРЖАНИЮ ПРЕДПРИЯТИЙ

ПО ПРОИЗВОДСТВУ СИНТОМИЦИНА И ЛЕВОМИЦЕТИНА*

* Настоящие Временные санитарные правила подготовлены при участии Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР, Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института им. С.Орджоникидзе, Новокузнецкого научно-исследовательского химико-фармацевтического института.

УТВЕРЖДЕНЫ Заместителем министра здравоохранения СССР Главным государственным санитарным врачом СССР П.Н.Бургасовым N 1055-73, 10 мая 1973 г.

Одной из наиболее быстро развивающихся отраслей химико-фармацевтической промышленности является производство антибиотиков. Наряду с получением антибиотиков путем биосинтеза широкое применение в промышленности нашел химический способ, в частности, при производстве синтомицина и левомицетина.
Левомицетин и синтомицин получают из стирола двумя различными методами, которые объединяются на стадии получения нитро-ацетиламиноацетофенона.
Технологические процессы производства антибиотиков связаны с применением значительного числа химических веществ в качестве исходных продуктов и полупродуктов, многие из которых являются вредными.
Для производства синтомицина и левомицетина обязательным является выполнение санитарных требований, предусмотренных настоящими Правилами.

1. Санитарные требования к генеральному плану и производственным

помещениям
1. Требования к планировке, благоустройству территории, искусственному и естественному освещению, к отоплению и вентиляции, водопроводу и канализации должны соответствовать требованиям норм проектирования: генеральных планов промышленных предприятий, искусственного и естественного освещения, отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха, внутреннего водопровода зданий, внутренней канализации и водостоков зданий, а также Санитарным нормам проектирования промышленных предприятий.
2. Объемно-планировочные и конструктивные решения производственных зданий и сооружений вновь строящихся и реконструируемых производств синтомицина и левомицетина должны приниматься с учетом требований норм проектирования производственных зданий промышленных предприятий.
3. Вспомогательные здания вновь строящихся и реконструируемых предприятий следует проектировать в соответствии с требованиями норм проектирования вспомогательных зданий и помещений промышленных предприятий.
4. Разрывы между производственными корпусами и другими зданиями и сооружениями следует определять по нормам проектирования генеральных планов промышленных предприятий.
5. Производственные участки, где протекают процессы, связанные с использованием или образованием вредных веществ (I и II класса опасности), а также возможностью выделения пыли в воздух производственных помещений, в соответствии с требованиями санитарных правил организации технологических процессов и гигиенических требований к производственному оборудованию, следует изолировать от других производственных участков.
6. Полы должны быть изготовлены из материалов, не сорбирующих вредные вещества и устойчивых к воздействию агрессивных веществ, применяемых в производстве, а также оборудованы уклонами и стоками.
7. Для стен, потолков и поверхностей конструкций, где размещены участки с применением вредных и агрессивных веществ, следует предусматривать отделку, предотвращающую сорбцию и обеспечивающую легкую уборку и мытье. Запрещается применение масляной краски на натуральной олифе в помещениях, где в синтезе используется дихлорэтан.
8. Цветовая отделка интерьеров помещений должна предусматриваться в соответствии с «Указаниями по проектированию цветовой отделки интерьеров производственных зданий промышленных предприятий».

2. Санитарные требования к технологическому процессу и оборудованию

9. В технологических процессах следует предусматривать комплексную механизацию, автоматизацию и дистанционное управление, непрерывность технологических процессов, герметичность аппаратуры и коммуникаций, а также автоматическую сигнализацию о ходе отдельных процессов и операций, связанных с возможностью выделения вредных веществ.
10. При разработке новых и усовершенствовании существующих технологических схем производства следует отдавать предпочтение ведению процесса под вакуумом и при охлаждении.
11. Запрещается применение сулемы при получении раствора изопропилата алюминия, т.к. это не обусловлено технологической необходимостью. Целесообразно заменять бензол, дихлорэтан и метиловый спирт, используемые в качестве растворителей, на менее токсичные вещества (фреоны и др.).
12. Технологичские процессы, при которых применяются или образуются вредные вещества (бром, хлор, хлоргидрин стирола, нитроэфиры, нитрохлоргидрины стирола, окислы азота, хлорнитрометан, хлорацетофенон и др.), должны протекать в герметичной и надежной аппаратуре (реакторы с экранированными двигателями, погружные и бессальниковые насосы и т.п.).
13. Аппаратура, которая может явиться источником выделения вредных веществ в воздух производственных помещений, должна быть оснащена местными отсосами.
14. Для центрифугирования жидкостей, содержащих вредные вещества и вещества, способные проникать через неповрежденные кожные покровы, следует использовать герметичные саморазгружающиеся центрифуги, которые должны быть оборудованы местными вентиляционными отсосами.
15. Запрещается использование открытых нутч-фильтров.
16. Для предупреждения загрязнения воздушной среды вредными веществами реакторы синтеза, мерная и дозирующая аппаратура, а также емкости для приема вредных веществ должны иметь специальные устройства (поплавковые указатели, водомерные стекла, регарды или герметичного типа указатели уровня, переливные устройства, автоматические клапаны или дозаторы и т.п.), предупреждающие их переполнение.
17. Прокладки люков и кранов у мерников или сборников, сальниковые набивки аппаратов, фланцевые соединения, где используются вредные и агрессивные вещества, должны быть выполнены из материала, устойчивого к воздействию этих веществ.
18. Запрещается размещать в приямках оборудование, которое является источником выделения вредных веществ.
19. Загрузка в реакторы гипохлорида кальция (на стадии синтеза хлоргидрина стирола), кальцинированной соды (на стадии получения метилового эфира хлоргидрина стирола), бихромата натрия, п-нитро-ацетофенона, окиси п-нитростирола, -п-нитро- -ацетиламино- -оксипропиофенона, d, 1-трео-1-(п-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола хлоргидрата-п-нитро- -аминоацетофенона, алюминиевой стружки должна быть механизирована с учетом герметизации процесса (возможно засасывание вещества при помощи вакуума в дозатор, с последующей подачей в реактор, по герметичным коммуникациям).

20. Должны быть предусмотрены герметичные с механизированной загрузкой и выгрузкой сушилки при получении п-нитро-ацетофенона, п-нитро- -ацетиламино- -оксипропиофенона, d, 1 трео-1-(п-нитрофенил) -2-амино-1,3-пропандиола, синтомицина, левомицетина. Запрещается использование полочных сушилок для сушки вредных веществ.

21. На узлах синтеза хлоргидрина стирола, метилового эфира хлоргидрина стирола нитроэфиров нитро хлоргидринов стирола, п-нитро- -метоксистирола п-нитро- -бромацетофенона должно быть предусмотрено дистанционное управление технологическим процессом из пультов или операторских зон.

22. Сушка, просев и расфасовка порошкообразных продуктов должны производиться на поточных линиях, вся система должна быть герметически укрыта и снабжена аспирационным устройством.
23. Перемещение вредных веществ — стирола, хлоргидрина стирола, азотного и метилового эфиров хлоргидрина стирола, кислот, щелочей, дихлорэтана, бензола, изопропилового и метилового спиртов — должно производиться по замкнутым коммуникациям с исключением открытого слива. Для транспортировки вредных веществ использовать преимущественно самотек, погружные и бессальниковые насосы и др.
24. Транспортировка и складирование сырья и материалов должны отвечать санитарным правилам организации технологических процессов и гигиеническим требованиям к производственному оборудованию.
25. Отбор технологических проб при использовании в синтезе вредных веществ должен осуществляться вакуумным способом или через пробоотборные краны, заключенные в специальные местные отсосы типа вытяжного шкафа.
26. Проведение систематических исследований по определению содержания вредных веществ в воздухе производственных помещений должно осуществляться санитарной лабораторией предприятия в соответствии с графиком, согласованным с санитарно-эпидемиологической станцией и администрацией производства.
27. Чистку и ремонт аппаратов и емкостей, содержавших вредные вещества и вещества, способные проникать через неповрежденную кожу (метиловый эфир хлоргидрина стирола, нитроэфиры нитрохлоргидринов стирола, п-нитроацетофенон, п-нитро- -метоксистирол, п-нитро- -бромацетофенон и др.), следует производить после удаления остатка, пропарки и дегазации, а также последующего контроля содержания химических веществ в воздухе и смывах с аппаратуры.

3. Требования к вентиляции
28. Все отделения предприятий по производству синтомицина и левомицетина должны быть оборудованы вентиляцией, обеспечивающей на рабочих местах метеорологические условия и содержание вредных веществ в воздухе в соответствии с требованиями санитарных норм проектирования промышленных предприятий.
29. Участки получения окиси-п-нитростирола, п-нитроацетофенона, п-нитро- -метоксистирола, хлоргидрина стирола, п-нитро- -бромацетофенона, регенерации растворителей, «треоамина», готовых продуктов синтомицина и левомицетина должны иметь самостоятельные вытяжные системы.

30. Вытяжные воздуховоды и вентиляторы на участках получения метилового эфира хлоргидрина стирола, п-нитроацетофенона, п-нитро- -бромацетофенона, уротропинового комплекса, п-нитро- -ацетамино- -оксипропиофенона, хлоргидрина стирола, нитрохлоргидрина стирола, хлоргидрата «оксиамино», хлоргидрата «треоамина», техническогого левомицетина должны быть защищены от коррозии.

31. Скорость воздуха в рабочих проемах укрытий для удаления дихлорэтана и брома должна быть не менее 1,5 м/с, для удаления других веществ не менее 1 м/с.
32. Рециркуляция воздуха не допускается.
33. Для очистки воздуха, загрязненного вредными веществами, удаляемого местной и общей вентиляцией, в отделениях получения п-нитро- -бромацетофенона, готового продукта синтомицина и левомицетина, а также там, где возможно выделение паров брома, бромистого водорода, дихлорэтана и окислов азота, должны быть предусмотрены установки для улавливания этих веществ.

34. В цехах должен быть журнал регистрации работы вентиляционных установок.

4. Требования к бытовым помещениям
35. Бытовые помещения и устройства (гардеробные, душевые, туалеты и др.) должны быть выполнены в соответствии с нормами проектирования вспомогательных зданий и помещений промышленных предприятий.
36. Рабочие должны снабжаться соответствующей спецодеждой, спецобувью, а также очками, противогазами, респираторами, пневмошлемами. На участках получения и применения метилового эфира хлоргидрина стирола, хлоргидрина стирола, стирола, п-нитро- -метоксистирола, п-нитро- -аминоацетофенона, п-нитро- -ацетиламино-ацетофенона, п-нитро- -бромацетофенона, 1-п-нитрофенил-2-аминоэтанола, окиси п-нитростирола, п-нитро- -ацетиламино- -оксипропиофенона, метилового эфира дихлоруксусной кислоты, готового продукта синтомицина и левомицетина спецодежда должна быть из тканей, не сорбирующих эти вещества.
37. Спецодежду рабочих, имеющих контакт с веществами, способными проникать через неповрежденные кожные покровы и сорбироваться тканью, следует обезвреживать.

5. Требования к содержанию помещений и внутреннему распорядку
38. Содержание производственных и бытовых помещений должно отвечать требованиям «Инструкции по содержанию промышленных предприятий».
39. Уборка рабочих помещений должна производиться ежедневно влажным способом или при помощи пылесоса в помещениях сушки паранитроацетофенона, готового продукта синтомицина и левомицетина, п-нитро- -ацетиламино- -оксипропиофенона, d, 1 трео-1-(п-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиола, кальцинированной соды.

40. Запрещается хранение и прием пищи в рабочих помещениях, а также прием пищи в спецодежде.
41. Запрещается курить в производственных помещениях.

6. Медицинское обслуживание
42. Все рабочие, занятые в производстве синтомицина и левомицетина, проходят обязательный предварительный медосмотр до поступления на работу и периодический медосмотр в соответствии с приказом министра здравоохранения СССР N 400 от 30.05.69 г.
43. Для профилактики развития дисбактериоза рабочие, подвергающиеся воздействию пыли синтомицина и левомицетина, должны ежедневно получать колибактерин (постановление Государственного комитета Совета Министров СССР по вопросам труда и заработной платы и президиума ВЦСПС N 188/II-14 от 1 июля 1968 г.).

7. Порядок применения Правил
44. В отношении вновь оборудуемых или реконструируемых цехов и заводов настоящие Правила обязательны в полном объеме.
45. В отношении существующих цехов и участков Правила проводятся в жизнь в сроки по согласованию с местными органами государственного санитарного надзора.

Текст документа сверен по:

Сборник важнейших официальных материалов по санитарным

и противоэпидемическим вопросам: В семи томах.

/ Под общей редакцией кандидата медицинских наук В.М.Подольского.

Том 1. В двух частях. Санитарные правила и нормы (СанПиН),

гигиенические нормативы и перечень методических указаний

и рекомендаций по гигиене труда. Часть 2. — М.: МП «Рарог», 1991

источник

Левомицетин: получение, качественные и количественные реакции

Из большого числа антибиотиков, являющихся ароматическими соединениями (производными нитрофенилалкиламинов), в медицинской практике применяют хлорамфеникол, или левомицетин, обнаруженный впервые в 1947 году в культуральной жидкости актиномицета Streptomyces venezuelae. В 1949 году установлена его химическая структура и осуществлен синтез. Хлорамфеникол был первым антибиотиком, химический синтез которого внедрен в промышленном масштабе, в то время как большинство других антибиотиков получают биосинтезом. Этому в значительной степени способствовала сравнительно простая химическая структура хлорамфеникола. Он относится к числу производных n-нитробензола:

По химическому строению хлорамфеникол представляет собой n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3:

Молекула этого соединения включает два асимметрических атома углерода, поэтому возможно существование четырех пространственных изомеров: D-трео, L-трео, D-эpuтpo, L-эритро. Трео- и эритро-изомеры отличаются пространственным расположением функциональных групп в молекуле:

Этот вид изомерии наблюдается также у эфедрина. Хлорамфеникол является трео-изомером, т.е. соответствует в отношении изомерии псевдоэфедрину.

По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в положении 1 оптически активные соединения относят к D- и L-ряду. D-ряд составляют соединения, имеющие конфигурацию, подобную d-глицериновому альдегиду, а L-ряд – соответственно l-глицериновому альдегиду:

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асимметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в L-ряду могут быть и левовращающие, и правовращающие изомеры. Знак вращения плоскости поляризованного света (+)или (–) указывается в скобках после обозначения конфигурации.

Геометрические и оптические изомеры n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиола-1,3 отличаются по физиологической активности. D-(–)- и L-(+)-эритро-формы представляют собой токсичные вещества и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D-(–)-трео-изомеру. т.е. является левовращающим изомером трео-формы. Ввиду этого он получит название левомицетин. L-(+)-трео-изомер (правовращающий антипод хлорамфеникола) – физиологически неактивное вещество. Смесь D-(-)- и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина. Необходимо отмстить, что удельное вращение раствора хлорамфеникола в этилацетате равно -25,5 0 . Однако его растворы в этаноле вращают плоскость поляризованного света вправо (табл. 41.6). Это свойство ФС рекомендует для подтверждения его подлинности.

Получают хлорамфеникол синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые изомеры. Из многочисленных исходных продуктов синтеза наиболее экономичен и доступен n-нитроацетофенон.

Вначале синтезируют так называемое основание хлорамфеникола (D, L-трео-1 -n-нитрофенил-2-аминопропандиол-1,3):

Полученное «основание» разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D-винной кислоты. Затем на D-(-)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

В медицинской практике применяют хлорамфеникол, хлорамфеникола стеарат, хлорамфеникола сукцинат натрия (растворимый). Они представляют собой белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества без запаха (см. табл. 41.6). Различить их можно по удельному вращению растворов Хлорамфеникола стеарат отличается от хлорамфеникола отсутствием горького вкуса. Ом практически нерастворим в воде.

Свойства хлорамфеникола и его производных

Хлорамфеникол малорастворим в воде, эфире, хлороформе, растворим в этилацетате. В отличие от хлорамфеникола и его эфира стеарата, хлорамфеникола натрия сукцинат очень легко растворим в воде. В этаноле хлорамфеникол легко растворим, стеарат трудно растворим, натрия сукцинат — растворим. Хлорамфеникола натрия сукцинат практически нерастворим в эфире и хлороформе, а хлорамфеникола стеарат легко растворим в хлороформе. Во всех указанных растворителях хлорамфеникола стеарат образует мутные растворы. Хлорамфеникола натрия сукцинат, являясь натриевой солью, дает положительную реакцию на ион натрия.

Подлинность хлорамфеникола подтверждают по УФ-спектру 0,002%-ного водного раствора, который в области 220-400 нм имеет максимум поглощения при 278 нм и минимум при 237 нм. ФС рекомендует устанавливать величину удельного показателя поглощения при длине волны 278 нм (от 290 до 305). Водный 0,04%-ный раствор хлорамфеникола натрия сукцината в области 230-350 нм имеет один максимум поглощения при длине волны 276 нм. Для идентификации хлорамфеникола и хлорамфеникола натрия сукцината использованы вторые производные УФ-спектров поглощения, а также значения отношений оптических плотностей в максимумах и минимумах поглощения (растворители вода, этанол).

Реакция гидролиза в щелочной среде лежит в основе испытания подлинности хлорамфеникола и его производных. При нагревании в течение 1-2 мин с 15%-ным раствором гидроксида натрия хлорамфеникол и хлорамфеникола стеарат приобретают желтое окрашивание, переходящее и красно-оранжевое. В отличие от хлорамфеникола стеарата хлорамфеникол при дальнейшем нагревании в щелочной среде образует кирпично-красный осадок аци-формы n-нитрофенилпропандиола-1,3. Одновременно ощущается запах аммиака. Фильтрат после подкисления азотной кислотой дает характерную реакцию на хлориды. Это позволяет подтвердить наличие в молекуле хлорамфеникола нитрофенильного радикала, аминогруппы и ковалентно связанного атома хлора, поскольку при щелочном гидролизе образуется «основание» хлорамфеникола, переходящее в аци-форму, выделяются аммиак и натриевая соль глиоксиловой кислоты:

Хлорамфеникол, подобно эфедрину, за счет наличия в молекуле спиртового гидроксида и вторичной алифатической аминогруппы может образовывать окрашенные комплексные соединения с солями тяжелых металлов. С раствором сульфата меди образуется синий осадок, который растворяется в н -бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет.

Хлорамфеникола натрия сукцинат идентифицируют также по остатку янтарной кислоты, в частности при нагревании с резорцином и концентрированной серной кислотой. Образуется желтый раствор, имеющий в УФ-свете желтовато-зеленую флуоресценцию. Сели вместо резорцина взять гидрохинон, после охлаждения разбавить водой и смешать с бензолом, то его слой приобретает красную окраску.

Хлорамфеникола стеарат, являясь сложным эфиром, гидролизуется в присутствии концентрированной хлороводородной кислоты (при нагревании) с образованием стеариновой кислоты, которая всплывает на поверхность в виде масляных капель, затвердевающих при охлаждении:

Известны многочисленные способы идентификации и количественного определения, основанные на предварительном гидрировании (цинковой пылью в кислой среде) нитрогруппы и молекуле хлорамфеникола до аминогруппы. Одновременно отщепляются атомы хлора:

Образовавшийся 1-n-аминофенил-2-ацетиламинопропандиол-1,3 диазотируют и превращают в азокраситель, сочетая с β-нафтолом, α-нафтиламином или другим амином или фенолом. Например, в результате азосочетания с β-нафтолом образуется азокраситель красного цвета:

Для идентификации лекарственных веществ, содержащих в молекуле нитрогруппу, используют также испытание, основанное на последовательном гидрировании (цинком в хлороводородной кислоте) до ароматического амина с последующей его конденсацией с n-диметиламинобензальдегидом до образования окрашенной соли основания Шиффа. Хлорамфеникол в этих условиях приобретает ярко-оранжевое окрашивание.

Наличие исходных и промежуточных продуктов синтеза в хлорамфениколе устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 в системе хлороформ-метанол-вода (90:10:1). На хроматограмме допускается наличие не более трех посторонних пятен, каждое из которых не должно превышать пятно свидетеля по величине и интенсивности (не более 0,5% каждой примеси).

В хлорамфеникола натрия сукцинате определяют содержание примеси свободного хлорамфеникола (не более 5%) методом диффузии в агар (ГФ XI, в. 2. с. 210), устанавливая антимикробную активность. В хлорамфеникола стеарате количественно определяют примесь свободной стеариновой кислоты (не более 3%) методом нейтрализации по фенолфталеину.

Количественное определение хлорамфеникола по ФС выполняют нитритометрическим методом после предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью:

Содержание хлорамфеникола определяют и обратным бромид-броматометрическим методом. Однако этому, как и в случае нитритометрии, должна предшествовать стадия гидрирования нитрогруппы в аминогруппу с помощью цинковой пыли и хлороводородной кислоты при нагревании на кипящей водяной бане. Остаток цинка удаляют фильтрованием и к фильтрату добавляют избыток 0,1 M раствора бромата калия в присутствии бромидов. Количество непрореагировавшего титранта устанавливают с помощью йодида калия. Выделившийся йод оттитровывают 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Количественное определение хлорамфеникола стеарата выполняют спектрофотометрическим методом в спиртовых растворах при длине волны 272 нм; он должен содержать 51-55% хлорамфеникола. Хлорамфеникола натрия сукцинат также определяют спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность 0,002%-ного водного раствора при длине волны 276 нм. Расчет количественного содержания выполняют относительно 0,002%-ного стандартного раствора, приготовленного из отвечающего требованиям ФС хлорамфеникола. оптическую плотность которого измеряют при той же длине волны. Содержание в нем хлорамфеникола должно быть 65,0-76,5%.

Реакция образования комплексного соединения хлорамфеникола с ионом меди (II) использована для прямого титрования хлорамфеникола 0,01 М раствором сульфата меди (индикатор мурексид). Известны также аргентометрическое и меркуриметрическое определение хлорамфеникола по хлорид-иону, образующемуся после его окисления пероксидом водорода в щелочной среде. В результате этой реакции образуются две молекулы хлорида натрия. Хлорид-ион можно получить и при озолении хлорамфеникола в присутствии карбонатов натрия и калия.

Хлорамфеникол и его сложные эфиры хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре (хлорамфеникол в склянках оранжевого стекла), а хлорамфеникола натрия сукцинат — в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Его применяют длялечения брюшного тифа, паратифов, дизентерии, бруцеллеза, коклюша, пневмонии, различных инфекционных заболеваний. Он легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, сохраняя при этом свою активность. Это позволяет использовать хлорамфеникол для назначения внутрь обычно в дозах 0,5 г 3-4 раза в сутки. В детской практике применяют менее горький хлорамфеникола стеарат, который в желудочно-кишечном тракте постепенно гидролизуется с образованием хлорамфеникола. Показания для применения хлорамфеникола стеарата те же, но, поскольку он всасывается медленнее и содержит 51-55% хлорамфеникола, то дозы соответственно увеличивают в 2 раза. Хлорамфеникола натрия сукцинат (растворимый) применяют аналогично, но внутривенно, внутримышечно и подкожно 2-3 раза в сутки по 0,5-1,0 г в виде растворов для инъекций.

1. Анализ лекарственных смесей. / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова и др. — М.: Компания Спутник+, 2000. — 275с.

2. Арзамасцев AM . Стандартные образцы лекарственных веществ. / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. – М.: Медицина. 1978. – 248с.

3. Бабилев Ф.В. Полиморфизм лекарственных веществ./Ф. В. Бабилев, И.Я. Андроник. – Кишинев: Штиница, 1981. – 239с.

4. Бабилев Ф.В. Применение люминесценции в фармацевтическом анализе./Ф.В. Бабилев. – Кишинев: Штиница, 1977. – 120с.

5. Бычков В.Г. Дифференциальная фотометрия. /В.Г. Беликов. — Ставрополь: Кн. изд-во, 1970. – 136с.

6. Беликов В.Г. Современные синтетические и природные лекарственные средства: Кр. справочник. Изд. 2-е, перераб. и доп. /В.Г. Беликов. — Пятигорск: Пятигорск, гос. фармац. акад.. 2002. — 335с.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. /Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. – М.: Универсум Паблишинг, 1997. – 531с.

8. Березовский В.М. Химия витаминов. / В.М. Березовский. – М.: Пищевая промышленность, 1973. – 632с.

9. Берштейн И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии. / И.Я. Берштейн. Ю.Л. Каминский. – Л.: Химия. 1975. – 230с.

10. Булатов М.И. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. /М.И. Булатов, И.П. Калинкин. – Л.: Химия, 1976. – 376с

11. Гауптман З. Органическая химия. /3. Гауптман, Ю. Грефе, X. Ремане. Пер. с нем. – М.: Химия, 1979. – 832с.

12. Государственная фармакопея СССР. /М-во здравоохранения СССР. – 10-е изд. – М.: Медицина, 1968. – 1080с.

13. Государственная фармакопея СССР. /М-во здравоохранения СССР. – 11-е изд. – М.: Медицина, 1987. – вып. 1; 1990 – вып. 2.

14. Государственный реестр лекарственных средств. – М., 2001. – 1277с.

15. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. /Т. Джилкрист. Пер. с англ. – М.: Мир, 1996. – 464с.

16. Дорохова Е.Н. Аналитическая химия. Физико-химические методы анализа: Учеб. /Н.И. Дорохова, Г.В. Прохорова. – М.: Высш. шк, 1991. – 256с.

17. Евстигнеева Р.П. Тонкий органический синтез: Учеб. пос. /Р.П. Евстигнеева. – М.: Химия, 1991. – 183с.

18. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках: Учеб. /Н.С. Егоров. – М.: Высш. шк.. 1986. – 448с.

19. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. /В.И. Иванский. – М.: Высш. шк.. 1978. – 559с.

20. Идентификация органических соединений. /Р. Шрайнер, Р. Фьюзон, Д. Кертин, Т. Морил. Пер. с англ. – М.: Мир, 1983. – 703с.

21. Кнорре Д.Г. Биологическая химия: Учеб. /Д.Г Кнорре, С.Д. Мызина. – М.: Высш. шк., 1998. – 479с.

22. Крамаренко В.Ф. Химико-токсикологический анализ: Практикум. /В.Ф. Крамаренко. – Киев: Вища шк., 1982. – 272с.

23. Кулешова М.И. Анализ лекарственных форм, изготовляемых н аптеках. /М.И. Кулешова, Л.П. Гусева, O.K. Сивицкая. 2-е изд. – М.: Медицина. 1989. – 287с.

24. Кулешова М.И. Пособие по качественному анализу лекарств. /М.И. Кулешова, Л.Н. Гусева, O.K. Сивицкая. – М.: Медицина, 1980. – 208с.

25. Лабораторные работы по фармацевтической химии: Учеб. пос. для фармац. инт-ов и фармац. фак. мед. ин-тов. /В.Г. Беликов, Е.И. Вергейчик, В.Е. Годяцкий и др. / Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высш. шк., 1989. – 375с.

26. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ. /К.М.Лакин, Ю.Ф. Крылов. – М.: Медицина. 1981. – 344с.

27. Ланчини Д. Антибиотики. /Д. Ланчини, Ф. Паренти. – М.: Мир, 1985. – 272с.

28. Машковский М.Д. Лекарства XX века. /М.Д. Машковский. – М.: Новая Волна, 1998. – 320с.

29. Машковский М.Д. Лекарственные вещества. В 2-х тт. 14 изд. / М.Д. Машковский. – М.: Новая Волна, 2000. – Т. 1-2.

30. Международная фармакопея. /ВОЗ. – 3-е изд. – М.: Медицина, 1981-1995. – Т. 1-4.

31. Мелентьева Г.А. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам. /Г.А. Мелентьева, А.А. Цуркан, Т.Е. Гулимова. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – Рязань, 1990.

32. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2-х т. /Г.А. Мелентьева. – М.: Медицина, 1976. – Т. 1-2.

33. Методы анализа лекарств. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко, Ф.А. Митченко. – Киев: Здоров’я. 1984. – 224с.

34. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /И.М. Максютина, Ф.Е. Каган, Ф.А. Митченко и др. — Киев: Здоров’я, 1978. – 240с.

35. Некрасов Б.В. Основы обшей химии. В 2-х т. / Б.В. Некрасов, — М.: Химия, 1974. – Т 1-2.

36. Общая химия. Биофизическая химия. Химия биогенных элементов: Учеб. /Ю.А. Ершов, В.А. Попков, А.С. Берлянд и др. – М.: Высш. шк., 1993. – 559с.

37. Орехов AM . Химия алкалоидов растений СССР. /А.П. Орехов. – М.: Наука, 1965. – 391с.

38. Основы аналитической химии: В 2-х кн. /Под ред. Ю.А. Золотова. – М: Высш. шк., 2000. – Кн. 1-2.

39. Пиккеринг У.Ф. Современная аналитическая химия. /У.Ф. Пиккеринг. Пер. с англ. – М.: Химия, 1977. – 559с.

40. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. /Л.И. Погодина. – Мн.: Вышейшая школа, 1985. – 240с.

41. Полюдек-Фабини Р. Органический анализ. /Р. Полюдек-Фабини, Т. Бейрих. Пер. с нем. – Л.: Химия, 1981. – 624с.

42. Пономарев В.Л. Математические методы в фармации. /В.Д. Пономарев, ВТ. Беликов, Н.И. Коковкин-Щербак. – М.: Медицина, 1983. –232с.

43. Райлс А. Основы органической химии для студентов биологических и медицинских специальностей. /А. Райлс, К. Смит, Р. Уорд. Пер. с англ. – М.: Мир, 1983. – 352с.

44. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств: Ежегод. сб. – М.: РЛС, 2002. – Вып. 9. – 1504с.

45. Розенблит А.Б. Логико-комбинационные методы в конструировании лекарств. /А.Б. Розенблит, B.E. Голендер. – Рига: Зинатне, 1983. – 351с.

46. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник. /М.В. Рубцов, А.Г. Байчиков. – М.: Медицина, 1971. – 328с.

47. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Учеб. пособие. /ЭМ. Аксенова, ОМ. Адрианова, A . M . Арзамасцев и др. – М: Медицина, 2001. – 384с.

48. Синев Д.М. Технология и анализ лекарств. /Д.Н. Синев, И.Я. Гуревич. – Л.: Медицина, 1989. – 366с.

49. Слесарев В.И. Химия. Основы химии живого: Учеб. /В.И. Слесарев. – СПб.: Химиздат, 2000. – 768с.

50. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. /А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. – М.: Химия, 2001. – 192с.

51. Справочник провизора-аналитика. /Д.С. Волох, Н.М. Максютина, Л.А.Кириченко и др. – Киев: Здоровья, 1989. – 200с.

52. Технология и стандартизация лекарственных средств. /Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. – Харьков; ООО «Рирег», 1996. – 784с.

53. Тюкавкина Н.А. Биоорганическая химия. /Н.А. Тюкавкина, Ю.И. Бауков. – М.: Медицина, 1985. – 480с.

54. Файгль Ф. Капельный анализ органических веществ./Ф. Файгль. – М.: Госхимиздат, 1962. – 836с.

55. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика). В 2-х кн. /Ю.Я Харитонов. – М.: Высш. шк., 2001. – Кн. 1-2.

56. Харкевич Д.А. Фармакология: Учеб. /Д.А. Харкевич. – М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 664с.

57. Холодов Л.Е. Клиническая фармакокинетика. /Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев. – М.: Медицина, 1985. – 464с.

58. Шаршунова М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии. В 2-х ч. / М. Шаршунова, В. Шварц, Ч. Михалец. Пер. со словац. – М.: Мир, 1980. – Ч. 1-2.

59. Шашкова Г.В, Справочник синонимов лекарственных средств. /Г.В. Шашкова, В.К. Лепахин, Г.Н. Колесникова. – М.: РЦ «Фармединфо», 2001. – 480с.

60. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения. /Под ред. Г.М. Яковлева, К.Ф. Блиновой. – СПб.: Спец. лит., 1999. – 407с.

61. Юинг Г. Инструментальные методы химического анализа. /Г. Юинг. Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 608с.

62. Яхонтов Л.М. Синтетические лекарственные средства. /Л. Н. Яхонтов, Р.Г. Пашков. – М.: Медицина, 1983. – 272с.

источник