Кларитромицин и эритромицин одно и тоже

Накоплен значительный мировой опыт применения кларитромицина в педиатрии и показана его высокая эффективность при лечении этих заболеваний.

Кларитромицин также эффективен при лечении одонтогенных инфекций, болезни Лайма, риккетсиях, лепры, болезни кошачьих царапин, оппортунистических инфекций, развивающихся при СПИДе и вызванных атипичными микобактериями, а также некоторых других инфекций.

Противовоспалительный эффект

Не так давно у кларитромицина в дополнение к антибактериальной активности была обнаружена еще одна способность — оказывать противовоспалительное действие, что свойственно также некоторым другим новым макролидам, например азитромицину [83] и рокситромицину [10]. В эксперименте кларитромицин повышал продукцию моноцитами противовоспалительного цитокина интерлейкина-10. Выработка провоспалительных медиаторов моноцитами (интерлейкин-1, факторы некроза опухоли) и лимфоцитами (интерлейкин-2), напротив, снижалась. Этот эффект может благоприятно отражаться на развитии заболевания, когда после эрадикации бактерий воспалительный процесс быстрее затихает и быстрее уходят основные симптомы [54].

Резистентность

Против бактерий, резистентных к эритромицину, кларитромицин, как и другие 14-членные макролиды и азитромицин, будет неэффективен [1, 8], потому что эти штаммы, как правило, вырабатывают фермент метилазу, которая видоизменяет саму мишень действия препаратов. Резистентность к макролидам вырабатывается быстро, но резистентные штаммы после удаления препарата из среды обитания через некоторое время утрачивают способность вырабатывать метилазы.

Следует отметить, что метициллин-резистентные штаммы стафилококков всегда устойчивы к макролидам, в том числе и к кларитромицину [6, 16]. Другие грамположительные бактерии, продуцирующие β-лактамазу, могут сохранять чувствительность к кларитромицину. Так, ампициллин-резистентная гемофильная палочка остается чувствительна к кларитромицину и азитромицину [33]. В то же время пенициллин-резистентные пневмококки скорее всего будут резистентны и к макролидам [21, 25].

Легче всего резистентность к макролидам развивается у таких возбудителей, как пневмококк, стрептококки группы А, гемофильная палочка [20]. В некоторых странах, например на Тайване, у госпитальных штаммов пенициллин-резистентных пневмококков устойчивость к макролидам встречается в 90-95% [21, 35]. В связи с этим макролиды являются препаратами выбора только для лечения внебольничных инфекций, при которых резистентность к ним не столь существенна.

Среди детей резистентные к пенициллинам и макролидам штаммы пневмококков, гемофильной палочки, моракселлы встречаются все чаще [45]. Так, внебольничная гемофильная палочка, устойчивая к кларитромицину, среди детей Германии выявляется в 1-5% случаев [22], а стрептококк группы А — приблизительно в 4% [23]. Отмечается, что частота встречаемости резистентных штаммов увеличивается с каждым годом. Так, по данным итальянских исследователей, частота выделения у детей с фаринготонзиллитами, резистентных к макролидам внебольничных штаммов стрептококков группы А, в 1990 г. составила 4%, в 1991 -4,4%, а в 1994 г. — 15,5% [23]. Последние сообщения из Испании свидетельствуют о том, что резистентность S. pyogenus к макролидам — эритромицину, кларитромицину и азитромицину — среди детей составляет до 19% [37]. В связи с этим применение макролидов должно быть рационально и преимущество имеют препараты, обладающие меньшей способностью индуцировать резистентность. В этом отношении кларитромицин обладает преимуществом перед азитромицином [1-3, 18].

Фармакокинетика

Кларитромицин относится к группе 14-членных макролидов и представляет собой метилированное производное эритромицина. Благодаря этой небольшой химической модификации кларитромицин является наиболее устойчивым макролидом к гидролизу в кислой среде. Это значительно повысило его биодоступность (до 68%), снизило число нежелательный явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сделало независимым от приема пищи.

Пища может оказать существенное влияние на биодоступность макролидов. Кларитромицин можно назначать независимо от еды [8, 41], тогда как эритромицин лучше принимать только натощак из-за гидролиза в кислой среде желудка. Пища также замедляет скорость всасывания рокситромицина и азитромицина, поэтому эти препараты не следует принимать меньше чем за 1 ч до еды и раньше чем через 2 ч после приема пищи [9].

Приблизительно 1/2 дозы кларитромицина метаболизируется микросомальными ферментами печени с образованием активного метаболита 14-гидроксикларитромицина [8, 41]. Антибактериальная активность 14-гидроксикларитромицина мало уступает предшественнику, поэтому эффект первого прохождения через печень практически не влияет на активность лекарства и парентеральное введение имеет мало преимуществ. Благодаря синергизму со своим активным метаболитом кларитромицин все равно будет сохранять высокую активность, даже если уровень препарата в крови несколько ниже минимальной подавляющей концентрации. Метаболиты других макролидов антибактериальной активностью не обладают.

Связывание с гликопротеинами плазмы у макролидов различается. Наибольшим связыванием характеризуется рокситромицин (до 96%). Это может создавать трудности при назначении детям, склонным к гипопротеинемиям (недоношенные, дети с паренхиматозными заболеваниями печени, нефротическим синдромом, гипотрофией, кахексией, ферментопатиями), из-за опасности развития токсических реакций [10]. Кларитромицин значительно меньше связывается с белками (приблизительно на 50%) [11] и может назначаться всем детям независимо от состояния белкового обмена.

Максимальная сывороточная концентрация препарата достигается уже через 2 ч после перорального приема. Время полувыведения кларитромицина при приеме 2 раза в день составляет около 5 ч.

Достоинством новых макролидов является их способность создавать очень высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препарата в сыворотке крови. Кларитромицин в отношении распределения в организме занимает «золотую середину» — сбалансированное промежуточное положение в ряду других макролидов [8, 13]. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются при приеме рокситромицина, что связано с его относительно низкой способностью проникать в ткани (концентрации в тканях меньше, чем в крови из-за связывания с белками плазмы). Самые низкие концентрации в крови из-за избыточного накопления в тканях характерны для азитромицина, что теоретически может создавать проблемы при инфекциях, сопровождающихся бактериемией [6]. Быстро достигая высокой сывороточной концентрации, кларитромицин хорошо проникает в ткани, накапливается в них, но при этом остается и в крови.

Кларитромицин благодаря хорошей растворимости как в воде, так и в липидах хорошо проникает не только в ткани, но и внутрь клеток и накапливается в них в несколько раз большей концентрации (табл. 1) [4]. При воспалении проницаемость препарата в очаг увеличивается. Это связано с тем, что макролиды, а особенно кларитромицин и азитромицин, имеют особенный тропизм к клеткам иммунной системы. Так, отношение внутриклеточной концентрации кларитромицина к внеклеточной для полиморфно-нуклеарных лейкоцитов составляет 20-38, для мононуклеаров — 16-24. В результате макрофаги, нагруженные кларитромицином, во время своей миграции транспортируют препарат в очаг воспаления, создавая там особенно высокие концентрации препарата [12]. Высокие внутриклеточные концентрации препарата имеют большое значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидиями, микоплазмами, легионеллами). Однако большинство инфекций развиваются в межклеточном пространстве. Кларитромицин свободно обменивается между межклеточной и внутриклеточной средой и уровень антибиотика в очаге всегда превышает минимальную подавляющую концентрацию [14].

Таблица 1. Концентрации кларитромицина (в мкг/мл) в плазме и в тканях легкого на 5-й день лечения (доза 500 мг 2 раза в день)

Тканевое накопление кларитромицина обеспечивает постоянное присутствие препарата в высоких концентрациях в очаге инфекции во время интервала между его приемами и некоторое время после окончания курса лечения (табл. 1). Это также позволило получить хорошие терапевтические результаты при попытке принимать кларитромицин 1 раз в день и укороченным курсом [52-54,73, 74, 78].

Выведение кларитромицина осуществляется печенью, почками и трансинтестинальным путем. При почечной недостаточности необходимо снижать дозу препарата. При печеночной недостаточности дозу уменьшать не следует [41].

Применяемая в педиатрии суспензия кларитромицина не имеет существенных отличий по фармакокинетическим характеристикам от таблетированной формы препарата. После приема суспензии образуется несколько меньшее количество метаболита 14-гидроксикларитромицина, но средняя сывороточная концентрация препарата выше [36].

Резистентность и фармакокинетика

При лечении инфекционного процесса антибиотики воздействуют не только на непосредственных возбудителей, но и на все чувствительные микроорганизмы микрофлоры. При этом возможна селекция резистентных штаммов и флора становится резервуаром для устойчивых микроорганизмов и детерминант резистентности. Это может затруднить лечение инфекций у пациента в будущем. Длительное действие препарата способствует развитию резистентности, особенно если концентрации антибиотика на слизистых оболочках долго держатся на субингибиторном уровне [3]. Это наиболее важно для макролидов, так как резистентность к ним развивается быстро и нерациональное их применение сегодня может сделать эти хорошие препараты неэффективными в дальнейшем [20].

Новые макролиды, азитромицин и кларитромицин, быстро достигают высоких концентраций в тканях. При этом после окончания курса лечения азитромицин, имеющий очень длительный период полувыведения (50-100 ч), в течение 4-6 нед присутствует в тканях в концентрациях, которые ниже минимально ингибирующей и выше минимально активной. Препарат еще действует на бактерии и убирает чувствительные формы, но его концентрации уже не хватает для того, чтобы убить бактерии, которые генетически предрасположены к развитию устойчивости, поэтому под действием постоянного антибактериального давления происходит отбор менее восприимчивых форм. Создаются благоприятные условия для селекции резистентных штаммов. Этот пролонгированный период был назван «окном резистентности». В отличие от азитромицина концентрации кларитромицина по окончании лечения быстро, в течение нескольких часов, падают ниже минимально активного порога, и препарат перестает действовать на микрофлору и индуцировать развитие резистентности [3]. Имеются клинические работы, свидетельствующие о справедливости этих размышлений.

ALeach сообщает о том, что дети с трахомой через 2 мес после успешного лечения азитромицином были колонизированы азитромицин-резистентным S. pneumoniae в 21% случаев, тогда как до лечения только в 1,3% [2].

J.Guggenblicher и соавт. провели рандомизированное исследование, в котором было проанализировано действие антибиотиков на микрофлору ротовой полости детей от 6 мес до 15 лет [1, 18]. Наблюдались 100 пациентов с инфекциями дыхательного тракта. Часть детей получали кларитромицин 2 раза в день в дозе 15 мг/кг/сут в течение 7 дней, а другие — азитромицин 10 мг/кг/сут однократно в течение 3 дней. Проводили микробиологический мониторинг резистентности микрофлоры к макролидам. Пробы брали перед лечением, а затем еженедельно в течение 4 нед и на 6-й неделе. В обеих группах в 1-ю и 2-ю неделю наблюдалось резкое увеличение числа пациентов, носителей резистентных к макролидам штаммов бактерий, но затем картина резко изменилась. В группе кларитромицина со 2-й недели началось уменьшаться число резистентных микроорганизмов, тогда как после лечения азитромицином оно продолжало неуклонно увеличиваться. К 6-й неделе в группе азитромицина резистентные к макролидам микроорганизмы были обнаружены у 86% пациентов, тогда как в группе кларитромицина — только у 18% (см. рисунок). Таким образом, было подтверждено теоретическое предположение о существовании у азитромицина окна резистентности, а преимущество азитромицина в виде длительного периода полувыведения оказалось его недостатком. Устойчивыми к макролидам микроорганизмами, выявленными на 6-й неделе в группе азитромицина, были H. influenzae, M. catarrhalis, S. aureus, S. pneumoniae — типичные возбудителями инфекций дыхательных путей.

Частота выявления штаммов бактерий, резистентных к макролидам, после лечения азитромицином и кларитромицином [18].

Для снижения развития резистентности следует выбирать препараты, которые наименьшим образом воздействуют на естественную микрофлору человека, а также назначать адекватную суточную дозу и режим применения. Из антибиотиков группы новых макролидов наиболее щадящей фармакокинетикой обладает кларитромицин, который значительно меньше способствует селекции резистентности, чем азитромицин.

Кларитромицин при лечении инфекций нижних дыхательных путей у детей

Долгое время основными возбудителями инфекций нижних дыхательных путей у детей были пневмококк и гемофильная палочка и традиционные препараты вполне справлялись с этими возбудителями. В настоящее время эти бактерии остаются основными возбудителями пневмоний у новорожденных [40]. В последнее десятилетие на фоне неуклонного роста резистентности стрептококков, стафилококков и других возбудителей к препаратам пенициллинового ряда и другим широко применяемым антибиотикам наблюдается усиление значимости атипичных возбудителей, к которым относят хламидии, микоплазмы, легионеллы. Частота пневмоний, вызванных этими внутриклеточными возбудителями, постоянно увеличивается и в настоящее время варьирует в пределах 5-30%. Наиболее характерны атипичные пневмонии для детей школьного возраста [40, 52].

Кроме того, все чаще пневмония становится смешанной инфекцией, в которой могут одновременно участвовать и традиционные бактерии, и внутриклеточные микроорганизмы, и даже анаэробы. Участие нескольких возбудителей при достаточной тщательности исследования встречается почти в 1/2 случаев [24].

В этих условиях для лечения инфекций нижних дыхательных путей должны применяться препараты, обладающие активностью против всех наиболее вероятных возбудителей: стрептококков, пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, моракселлы, хламидий, микоплазм, легионелл, анаэробов. Кларитромицин обладает такой активностью, не уступает традиционным препаратам, а нередко и превосходит их по эффективности и имеет хорошую переносимость. Кларитромицин можно рекомендовать как препарат первого выбора для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей у детей [20, 40, 41, 46, 48, 52].

В крупном многоцентровом исследовании [25] эффективность кларитромицина при лечении типичных внебольничных пневмоний (131 ребенок) составила 94%, а атипичных пневмоний (64 ребенка) — 98%, эффективность при бронхитах (179 детей) была достигнута в 95% случаев. В целом при лечении инфекций дыхательных путей почти у 3 тыс. детей эффективность кларитромицина была расценена как «отличная» (исчезновение всех симптомов) в 74,6%, как «хорошая» (исчезновение основных симптомов) — в 21,7%, «умеренная» (уменьшение симптоматики) — в 1,3% случаев. Неэффективен кларитромицин был в 0,5% случаев. При лечении кларитромицином 150 детей с пневмонией в Пакистане [27] клинический эффект был получен в 90%.

По сравнению с эритромицином кларитромицин показывает сходную эффективность, но наблюдается значительно меньше нежелательных явлений [41]. Так, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивали эритромицин и кларитромицин при лечении пневмоний у 268 подростков [47]. Клиническая, рентгенологическая и микробиологическая эффективность препаратов была одинакова как для типичных, так и для атипичных пневмоний и составила 97% для кларитромицина и 96% для эритромицина. Однако пациенты, получавшие эритромицин, в 2 раза чаще страдали от побочных эффектов со стороны ЖКТ и в 5 раз чаще вынуждены были прервать лечение препаратом.

При лечении пневмонии, вызванной M. pneumoniae, у 32 детей кларитромицин показал 100% эффективность, как и эритромицин, при этом исчезновение рентгенологических признаков пневмонии наблюдалось быстрее у получавших кларитромицин [26]. В другом рандомизированном исследовании сравнивали эффективность кларитромицина и эритромицина у 260 детей с пневмонией [38]. По данным культурального и иммуноферментного исследования, а также полимеразной цепной реакции у 28% пациентов она была вызвана Chlamydia pneumoniae, а у 27% — M. pneumoniae. Клиническое и радиологическое излечение в группе кларитромицина было достигнуто в 98%, в группе эритромицина — в 95% случаев, эрадикация микоплазм наблюдалась в 100% в обеих группах, а хламидий — в 79 и 86% случаев соответственно. При исследовании in vitro все 49 штаммов Chlamydia pneumoniae, выделенных у детей с пневмонией, были чувствительны к макролидам, но кларитромицин был на порядок активнее эритромицина [39].

По клинической эффективности при лечении инфекций дыхательных путей между эритромицином и новыми макролидами нет значимых различий. Новые макролиды имеют преимущество как препараты со значительно лучшей переносимостью и более удобным режимом приема, что особенно важно для детей.

По эффективности кларитромицин не уступает не только другим макролидам, но также цефалоспоринам I и II поколений, защищенным и незащищенным пенициллинам [40-42]. Более того, по активности против стафилококков, пневмококков и гемофильной палочки он может превосходить такие широко применяемые при лечении респираторных инфекций антибиотики, как рокситромицин, цефаклор и амоксициллин [29].

J.Macklin и соавт. в многоцентровом слепом рандомизированном исследовании сравнивали действие суспензии кларитромицина и амоксициллина при лечении инфекций нижних дыхательных путей у детей [44]. Участвовали 145 пациентов. Между группами не было различий по клинической эффективности препаратов. Кларитромицин был эффективен в 96%, а амоксициллин — в 95% случаев. По частоте и тяжести побочных явлений группы также не различались. В слепом рандомизированном исследовании [57] сравнивали суспензии кларитромицина, цефаклора и амоксициллина/клавуланата при пневмониях у детей (n=49). Все три препарата были высокоэффективными и не различались по частоте излечения и побочным эффектам.

Некоторые авторы отмечают, что основные симптомы заболевания исчезают значительно быстрее при лечении кларитромицином, чем другими макролидами, а также фторхинолонами, пенициллином, амоксициллином и цефалоспоринами [28]. Возможно, это связано с высокой степенью антибактериальной активности кларитромицина. Данный факт имеет фармакоэкономическое значение, так как уменьшает затраты на симптоматическую терапию.

В последнее время появились сообщения, свидетельствующие о связи между бронхиальной астмой и инфицированием Chlamydiapneumoniae. Так, в работе U.Emre и соавт. у 11% детей с приступом удушья были обнаружены антитела к этому внутриклеточному возбудителю [43]. У 75% детей после эрадикации хламидий эритромицином или кларитромицином отмечали улучшение состояния по данным клинического и лабораторного обследования. Авторы предлагают включить макролиды в курс терапии детей с приступом бронхиальной астмы.

Кларитромицин при лечении ангин у детей

Почти 30% детей хотя бы 1 раз в жизни переносят стрептококковые тонзиллофарингиты [60]. Макролиды традиционно рассматриваются как альтернатива пенициллинам при ангине, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А, например, у пациентов с аллергией к пенициллину. Однако макролиды могут применяться и как препараты первого ряда. Они столь же эффективны, как пенициллины, и обеспечивают эрадикацию возбудителя из миндалин более чем в 90-95% случаев, тем самым осуществляют надежную профилактику серьезных осложнений ангин — ревматизма и гломерулонефрита. При этом лечение новыми макролидами значительно удобнее и комфортнее для маленького пациента, чем эритромицином [61].

По данным крупного европейского многоцентрового исследования, при лечении тонзиллита или фарингита у 1065 детей кларитромицин был эффективен в 95% случаев [25].

Так, J.Still и соавт. провели рандомизированное исследование с участием 367 детей, страдающих стрептококковым, серологически подтвержденным фарингитом. В работе сравнивалась эффективность кларитромицина и пенициллина V. Оба препарата были высокоэффективны клинически, но по частоте эрадикации, исследуемой на 10-й день после окончания лечения, кларитромицин достоверно был эффективнее. Клиническое излечение в группе кларитромицина наблюдалось в 96%, а в группе пенициллина в 94% случаев. Эрадикация стрептококка была достигнута в 92 и 81% случаев соответственно [56]. Похожие данные, свидетельствующие о равной клинической эффективности макролида и пенициллина, но о лучшей эрадикации возбудителя в группе кларитромицина, были получены в другом контролируемом исследовании [63]. Более полная эрадикация в группе кларитромицина может быть связана с тем, что макролиды не разрушаются β-лактамазами стафилококков, гемофильных палочек и моракселл, присутствующих в ротоглотке, как это нередко происходит с препаратами пенициллинового ряда, когда стрептококк in vitro проявляет чувствительность, а эффективность in vivo существенно меньше из-за резистентной β-лактамазапродуцирующей сопутствующей микрофлоры и полной эрадикации не наблюдается [60].

При сравнении кларитромицина с азитромицином в контролируемом итальянском исследовании [59] при лечении подтвержденных стрептококковых тонзиллитов у детей оба препарата показали равную эффективность. Частота излечения в группе кларитромицина составила 96,8%, а в группе азитромицина — 95,9%. Частота бактериологической эрадикации на 20-й день после лечения составила 95,2 и 94,6% соответственно. За счет лучшей комплаентности азитромицина (длительность лечения -3 дня) его эффективность была несколько выше (93 против 82%) после включения в анализ детей, которые по тем или иным причинам не получили всего курса терапии.

Данные об одинаково высокой клинической (98 и 97% соответственно) и бактериологической (86 и 88% соответственно) эффективности кларитромицина и амоксициллина при тонзиллофарингите были получены в контролируемом британском исследовании с участием 191 ребенка [62].

Не менее эффективны при ангинах у детей оказались укороченные курсы кларитромицина — в течение 5 дней.

Так, при сравнении кларитромицина, назначаемого в стандартной дозе в течение 5 дней, и 10-дневного курса терапии пенициллином оба препарата были высокоэффективны клинически, но частота эрадикации была значительно выше при применении кларитромицина (94 и 78% соответственно) [74].

В некоторых районах России встречаемость штаммов стрептококков, резистентных к эритромицину и другим макролидам, среди детей и взрослых достигает 13% [6]. По данным испанских педиатров, резистентные к кларитромицину штаммы были обнаружены в 7,8% из 750 наблюдений [55], в то же время в США, по данным широкомасштабного исследования, среди 700 детей резистентность пиогенного стрептококка к кларитромицину составляет меньше 2% и не является значимой клинической проблемой [58]. Ввиду быстрого развития резистентности повторное лечение макролидами в случае рецидива нежелательно, а первичное лечение лучше проводить кларитромицином, так как он благодаря своим фармакокинетическим способностям меньше способствует индукции резистентности.

Кларитромицин при лечении среднего отита у детей

Основными возбудителями среднего отита являются Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. У детей старшего возраста возбудителем может быть также пиогенный стрептококк, у маленьких детей — хламидии [68]. Если эритромицин имел ограниченные возможности из-за недостаточной активности против гемофильной палочки, то спектр действия кларитромицина включает все основные возбудители среднего отита и может уверенно использоваться при этом распространенном заболевании, благодаря активности основного метаболита препарата, 14-гидроксикла-ритромицина, против гемофильной палочки [76].

При остром среднем отите макролиды можно использовать в качестве хорошей альтернативы к аминопени-циллинам и котримоксазолу, фармакокинетика которых не позволяет достигать высоких концентраций в полости среднего уха, тогда как кларитромицин обладает способностью накапливаться в очаге воспаления. Так, концентрация препарата в жидкости среднего уха у детей, страдающих острым средним отитом, была в 3-5 раз выше, чем в плазме крови [67]. Кроме того, β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) могут разрушаться β-лактамазами пенициллин-резистентных штаммов пиогенного стрептококка и гемофильной палочки, которые получают все большее распространение [68, 69]. β-Лактамазы могут вырабатывать также другие бактерии, составляющие микрофлору носоглотки [68]. В России высока резистентность к котримоксазолу, поэтому макролиды можно рекомендовать использовать не как альтернативные препараты, а как лекарственные средства первого выбора и наибольшее предпочтение имеют новые макролиды, особенно кларитромицин [69].

По данным ряда многоцентровых исследований, суспензия кларитромицина высокоэффективна при среднем отите у детей. В германском исследовании с участием 102 пациентов на 5-й день терапии кларитромицином клиническое излечение было достигнуто в 99% случаев [66]. Побочные эффекты наблюдались у 3% детей. В испанском исследовании эффективности кларитромицина при респираторных инфекциях у детей [25] участвовали 310 больных острым средним отитом. Препарат показал свою эффективность в 96,1% случаев.

В большом количестве контролируемых сравнительных исследований было показано, что кларитромицин не уступает защищенным и незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, а нередко и превосходит некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности или безопасности [68-73].

Так, в рандомизированной работе с участием 736 детей кларитромицин показал одинаковую эффективность с амоксициллином/клавуланатом и цефаклором. При этом частота побочных эффектов у кларитромицина была в 2 раза меньше, чем в группе получавших амоксициллин/клавуланат, и составила 16% (36/221) для кларитромицина и 30% (74/244) для защищенного пенициллина [71].

При рандомизированном сравнении [70] суспензий кларитромицина и амоксициллина отдаленный эффект клинического излечения был получен в группе кларитромицина у 95% (20/21) детей, а в группе амоксициллина у 86% (19/22). Частота побочных эффектов не различалась и составила по 1 ребенку в каждой группе, но если в группе макролида тяжесть нежелательных явлений позволила продолжить лечение, то ребенок, получавший амоксициллин, был вынужден прервать терапию.

В слепом рандомизированном сравнительном исследовании кларитромицина и цефуроксима аксетила оказалось, что препараты одинаково высокоэффективны при лечении среднего отита, хорошо переносятся детьми и не различаются по частоте развития побочных эффектов [72].

Обычный курс лечения острого среднего отита составляет 10 дней. Более короткий 5-дневный курс терапии оказался не менее эффективным и более удобным для пациента [73, 75]. В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 138 детей было показано, что назначение кларитромицина в течение 5 дней также эффективно и безопасно, как и 10-дневный курс лечения [75]. При сравнении кларитромицина и азитромицина, назначаемых в течение 5 дней, оба препарата были одинаково эффективны в 99% случаев при лечении детей со средним отитом; не различались они и по частоте нежелательных явлений.

Риносинуситы

Кларитромицин высокоактивен против основных возбудителей синуситов у детей и превосходит эритромицин по активности против гемофильной палочки. Кроме того, кларитромицин хорошо проникает в слизистую пазух носа и накапливается в них в концентрациях, превышающих сывороточные и минимальные подавляющие концентрации для возбудителей синусита [8, 79].

По данным многоцентрового европейского исследования с участием 310 детей, страдающих острым синуситом, и 15 детей с ринитом, эффективность кларитромицина при синусите составила 97,3%, а при рините — 93,8% [25].

Контролируемых сравнительных исследований эффективности кларитромицина при синуситах у детей не проводилось. Однако на основании многоцентровых слепых рандомизированных сравнительных исследований, проведенных с участием взрослых, можно утверждать, что кларитромицин сопоставим по эффективности с ципрофлоксацином [82], левофлоксацином [80] и азитромицином [81].

У детей с коклюшем макролиды хотя и не влияют на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть его клинических проявлений и вызывают быструю эрадикацию Bordetella pertussis из носоглотки [52, 76]. По этой причине макролиды, в том числе кларитромицин, могут применяться как препараты выбора для лечения коклюша у детей, а также для профилактического лечения членов семьи больного [77].

Обычно рекомендуемый курс лечения эритромицином составляет 12 дней. Однако благодаря улучшенным фармакокинетическим характеристикам новые макролиды, кларитромицин и азитромицин, могут применяться в течение 7 дней. Показано, что эффективность терапии при этом не уменьшается [78].

Стандартный режим назначения кларитромицина — 2 раза в день. Такой подход связан со скоростью полувыведения кларитромицина, составляющей 4 ч. Данный режим удобнее, чем таковой для эритромицина, требующий приема 4 раза в день. В педиатрии удобство приема препарата для пациента имеет особенное значение, поэтому чем реже принимать препарат, тем больше шансов, что он будет принят.

В последнее время, учитывая, что концентрации препарата в очаге воспаления намного превышают сывороточные, все чаще начинают говорить о возможности применения суточной дозы препарата однократно и о более коротком курсе терапии [41, 34]. В рандомизированном перекрестном исследовании на добровольцах было показано, что при назначении кларитромицина 1 раз в день в суточной дозе 500 мг или 2 раза в день в дозе 250 мг форма фармакокинетической кривой была одинакова [52]. При назначении 1 раз в день в тканях легкого высокие концентрации препарата сохранялись постоянно. Концентрация в альвеолярной жидкости превышала минимальную подавляющую для типичных бактериальных патогенов инфекций дыхательных путей, а концентрация в альвеолярных макрофагах превышала минимальную подавляющую концентрацию для важнейших внутриклеточных возбудителей. Таким образом, появились теоретические предпосылки для применения кларитромицина 1 раз в день, которые уже получили клиническое подтверждение.

Так, в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании эффективность кларитромицина, применяемого 2 или 1 раз в день, была одинакова при лечении обострения хронического бронхита у 265 взрослых пациентов [52]. Одинаковой также была частота побочных эффектов в целом, хотя нежелательные явления со стороны ЖКТ чаще наблюдались у получавших кларитромицин 2 раза в день.

В одном из исследований курс лечения был намного короче традиционного — всего 5 дней — и эффективность составила 97,5% [53]. В ряде других исследований у детей также было показано, что короткие курсы (5 дней) равны по эффективности при лечении у детей фарингита [54, 74], острого среднего отита [73, 75] и коклюша [78] обычными 7- и 10 дневными режимами терапии, но, несомненно, более удобны для пациентов.

Возможно, что в ближайшем будущем при наличии достаточного числа исследований будет показана правомерность применения кларитромицина 1 раз в сутки при лечении инфекций дыхательных путей у детей коротким 5-дневным курсом. В этом случае кларитромицин по комплаентности не будет уступать основному своему конкуренту — азитромицину, который можно применять 1 раз в сутки в течение 3 дней.

В настоящее время при инфекциях дыхательных путей кларитромицин у детей принято назначать в дозе 7,5 мг/кг массы тела в сутки, разделенной на 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 500 мг, длительность лечения — 7-10 дней.

При инфекциях дыхательных путей, особенно при тяжелых пневмониях, требующих стационарной терапии, может потребоваться внутривенное введение макролидов. К сожалению, до последнего времени парентеральные формы макролидов отсутствовали на российском рынке. У кларитромицина есть внутривенная форма, и она доступна в России.

При лечении инфекций дыхательных путей в стационаре в настоящее время популярна так называемая ступенчатая терапия, когда лечение начинается с внутривенного введения препарата, а затем через 1-3 дня переходят на пероральную форму того же лекарственного средства. Этим обеспечивается и больший комфорт для пациента, и меньше сил и средств затрачивается на лечение при равной эффективности. Благодаря наличию внутривенной формы и суспензии для перорального приема ступенчатую терапию можно использовать при лечении кларитромицином. В многоцентровом исследовании сравнивали кларитромицин и комбинацию цефуроксима и эритромицина при ступенчатой терапии внебольничных пневмоний у 235 пациентов [51]. Значимых различий между группами по частоте клинической или бактериологической эффективности не отмечено, тогда как нежелательных явлений (тошнота, рвота, диарея, боль в животе) было значительно больше среди получавших цефуроксим и эритромицин.

Переносимость и лекарственные взаимодействия

В целом макролиды, особенно представители нового поколения, относятся к препаратам с благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся детьми. Наиболее характерны для детей при приеме кларитромицина нежелательные явления со стороны ЖКТ, такие как тошнота (1%), рвота (6%), диарея (7%), боли в животе (2%) и головные боли (2%). Реже встречаются аллергические реакции, симптомы гепато- и ототоксичности, нежелательные явления со стороны нервной системы [65]. В целом нежелательные явления у эритромицина, кларитромицина и азитромицина не намного различаются и наблюдаются в 4-27% случаев [64]. Это сопоставимо с частотой побочных эффектов, наблюдающихся при приеме детьми суспензий β-лактамных антибиотиков (ампициллина, ампициллина/клавуланата, цефаклора и др.) [65].

Одно из отличий новых макролидов от традиционного эритромицина — меньшее число расстройств со стороны ЖКТ. Метаболиты новых макролидов меньше стимулируют мотилиновые рецепторы кишечника, которые усиливают тонус и перистальтику, и, соответственно, реже возникает тошнота и рвота, которая после приема эритромицина наблюдается в 10-20% случаев [50].

Отклонения со стороны лабораторных показателей встречаются при применении кларитромицина в 0-1% случаев, тогда как при использовании эритромицина — в 2-4% [64]. Наиболее распространены подъемы печеночных ферментов.

Активное использование макролидов в последние годы и расширяющаяся полипрагмазия увеличили вероятность развития лекарственных взаимодействий с препаратами, подвергающимися инактивации системой микросомальных ферментов цитохрома P-450. Поскольку метаболизация кларитромицина осуществляется микросомальными ферментами печени с участием системы цитохрома P-450, то кларитромицин может оказывать влияние на метаболизм всех препаратов, проходящих через эту систему [41]. При этом кларитромицин обладает меньшей способностью, чем эритромицин, увеличивать концентрации в сыворотке таких препаратов, как циклоспорин, варфарин, теофиллин, карбамазепин, терфенадин, но совместное назначение кларитромицина с последними тремя лекарственными средствами противопоказано [64].

В настоящее время не утихли споры относительно сравнения преимуществ и недостатков эритромицина и новых макролидов. Еще сложнее разобраться в различиях между наиболее удачными новыми макролидами, азитромицином и кларитромицином [49]. Несмотря на равную клиническую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей и мягких тканей, эти препараты имеют существенные различия по таким показателям, как фармакокинетические характеристики, профиль безопасности, комплаентность, частота эрадикации, которые нередко недооцениваются, хотя их необходимо учитывать (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика эритромицина и кларитромицина

В настоящее время выбор эмпирической терапии инфекций у детей должен основываться на таких свойствах препаратов, как эффективность, безопасность (нежелательные явления), комплаентность (возможность перорального применения, независимость от приема пищи, назначение 1-2 раза в день, приятный вкус, короткий курс терапии) [45, 48].

Кларитромицин обладает почти всеми характеристиками идеального антибиотика для лечения респираторных инфекций у детей [7, 8]: высокая биодоступность при пероральном применении, высокая эффективность при относительно низких дозах препарата, длительный интервал между приемами, сбалансированная концентрация в тканях и крови, высокая внутриклеточная концентрация, высокая активность основных метаболитов, широкий спектр антибактериальной активности, включающий всех основных возбудителей инфекций дыхательных путей, и, наконец, безопасность и хорошая переносимость.

источник

Эритромицин был обнаружен в 1952 г. Мак-Гиром и его сотрудниками в продуктах метаболизма Streptomyces erythreus. Этот микроорганизм был выделен из пробы почвы, взятой на Филиппинах. Кларитромицин и азитромицин — полусинтетические производные эритромицина (Alvarez- Elcoro and Enzler, 1999).

Макролиды получили свое название благодаря макроциклическому лактонному кольцу (14-членному у эритромицина и кларитромицина и 15-членному у азитромицина), с которым соединен по крайней мере один остаток дезоксисахара. Кларитромицин отличается от эритромицина метальной группой, замещающей водород гидроксильной группы в положении 6, а у азитромицина в состав лактонного кольца входит дополнительный атом азота с присоединенной к нему метильной группой. Благодаря этим структурным отличиям азитромицин и кларитромицин более стабильны в кислой среде, лучше проникают в ткани и обладают более широким спектром действия. Химические формулы макролидов следующие:

Эритромицин обычно оказывает бактериостатический эффект, но в высоких концентрациях на высокочувствительные микроорганизмы может действовать бактерицидно. In vitro эритромицин наиболее активен в отношении аэробных грамположительных кокков и палочек (Steigbigel, 2000). МПК для чувствительных штаммов Streptococcus pyogenes и Streptococcus pneumoniae колеблется от 0,015 до 1 мкг/мл. Однако число устойчивых к эритромицину штаммов стрептококков растет. Механизм устойчивости одинаков для всех макролидов, поэтому такие штаммы перекрестно устойчивы и к другим препаратам этой группы. Вследствие широкого применения макролидов доля устойчивых к ним штаммов Streptococcus pyogenes может достигать 40% (Seppala et al., 1997; Esposito et al., 1998). У Streptococcus pneumoniae распространенность устойчивости к макролидам особенно велика среди пенициллиноустойчивых штаммов и составляет 60% по сравнению с 5% среди пенициллиночувствительных штаммов (Thomsberry et al., 1997; Thomsberry et al., 1999). МПК эритромицина для зеленящих стрептококков составляет 0,06—3,1 мкг/мл.

К эритромицину чувствительны некоторые стафилококки, но МПК для них колеблется в широких пределах (для Staphylococcus epidermidis — от 8 до более чем 32 мкг/мл, для Staphylococcus aureus — от 0,12 до более чем 128 мкг/мл). Больничные штаммы Staphylococcus aureus часто устойчивы к макролидам; кроме того, Staphylococcus aureus может приобрести устойчивость в ходе лечения. Устойчивые к макролидам штаммы Staphylococcus aureus проявляют перекрестную устойчивость к клиндамицину (Fass, 1993). К эритромицину чувствительны многие грамположительные палочки: МПК для Clostridium perfringens составляет 1 мкг/мл, для Corynebacterium diphtheriae — 0,2—3 мкг/мл, для Listeria monocytogenes — 0,25—4 мкг/мл.

На большинство энтеробактерий эритромицин не действует, но проявляет активность в отношении других грамотрицательных микроорганизмов. In vitro он умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae (МПК 1—32 мкг/мл) и Neisseria meningitidis (МПК 0,4—1,6 мкг/мл), высокоактивен в отношении большинства штаммов Neisseria gonorrhoeae (МПК0,12—2 мкг/мл; Ste-igbigel, 2000). Кроме того, он действует на Pasteurella mul-tocida, Borrelia spp. и Bordetella pertussis. Штаммы Bacteroides fragilis часто устойчивы к эритромицину (МПК 2—32 мкг/мл), a Campylobacter jejuni — чувствительны (МПК 0,5—4 мкг/мл). Эритромицин эффективен при инфекциях, вызванных Mycoplasma pneumoniae (МПК 0,004—0,02 мкг/мл) и Legionella pneumophila (МПК 0,01—2 мкг/мл). Для большинства штаммов Chlamydia trachomatis МПК составляет 0,06—2 мкг/мл. In vitro к эритромицину чувствительны и некоторые атипичные микобактерии, включая Mycobacterium scrofulaceum. Чувствительность Mycobacterium kansasii и Mycobacterium avium-intracellulare колеблется (Molavi and Weinstein, 1971). Mycobacterium fortuitum устойчива к эритромицину.

Кларитромицин немного активнее эритромицина в отношении чувствительных к последнему штаммов стрептококков и стафилококков, умеренно активен в отношении Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae. Кроме того, кларитромицин хорошо действует на Moraxella catarrhalis, Chlamydia spp., Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium leprae (Chan et al., 1994).

Азитромицин в целом менее активен, чем эритромицин, в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, энтерококки), но немного сильнее, чем эритромицин и кларитромицин, действует на Haemophilus influenzae и Campylobacter spp. (Peters et al., 1992). Азитромицин высокоактивен в отношении Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida. Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae. Legionella pneumophila, Borrelia burgdorferi, Fuso-bacterium spp. и Neisseria gonorrhoeae.

Микроорганизм считается чувствительным к новым макролидам (кларитромицину и азитромицину), если МПК для него не превышает 2 мкг/мл. Исключение составляет Haemophilus influenzae: МПК для чувствительных к кларитромицину штаммов не превышает 8 мкг/мл, а МПК для чувствительных к азитромицину штаммов —4 мкг/мл.

Азитромицин и кларитромицин активнее эритромицина в отношении Mycobacterium avium-intracellulare. Новые макролиды действуют также на некоторых простейших (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp., Plasmodium spp.).

Макролиды — бактериостатические антибиотики, подавляющие синтез белка путем обратимого связывания с 505-субъединицей рибосом (рис. 47.3; Brisson-Noel et al., 1988). Макролиды действуют на ту же мишень, что и хлорамфеникол, конкурентно ингибируя его связывание с рибосомами (рис. 47.2). Изменение 50S-субъединицы рибосом вследствие мутации, нарушающее связывание макролидов с мишенью, приводит к развитию лекарственной устойчивости. В отличие от хлорамфеникола, препятствующего образованию пептидной связи, макролиды действуют на этапе транслокации — переноса вновь синтезированной молекулы пептидил-тРНК изаминоацильногоучастка рибосомы в пептидильный участок.

Грамположительные бактерии накапливают почти в 100 раз больше эритромицина, чем грамотрицательные.

В щелочной среде антимикробная активность препарата гораздо выше, вероятно потому, что в неионизированной форме, преобладающей при высоком pH, он значительнолучше проникает в бактериальные клетки (Sabath etal., 1968; Vogel et al., 1971).

Приобретенная устойчивость к макролидам обусловлена тремя основными механизмами:

• активным выведением препарата из клетки (у стафилококков переносчик кодируется геном mrsA, у Streptococcus pyogenes—геном mefA, у Streptococcus pneumoniae — геном mefE),

• уменьшением сродства рибосом к препарату, обусловленным их метилированием под действием индуцируемого или конститутивного фермента метилтрансферазы (этот фермент кодируется генами егтА, егтВ и егтС)

• гидролизом макролидов эстеразами энтеробактерий (Barth61dmy et al., 1984).

Второй механизм, опосредуемый генами егт, обусловливает устойчивость не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам (фенотип MLSB). Все эти препараты действуют наоднуиту же мишень, метилирование которой приводит к формированию устойчивости. Существует еще один механизм устойчивости к макролидам, обнаруженный у Bacillussubtilis, Campylobacter spp. и грамположительных кокков. Он обусловлен хромосомными мутациями, изменяющими строение белка 508-субъединицы рибосом.

Эритромицин в виде основания всасывается в ЖКТ в достаточной мере, но не полностью; всасывание происходит в верхних отделах тонкой кишки. В кислой среде препарат разрушается, поэтому его выпускают в виде таблеток в кислотоустойчивой оболочке, растворяющейся в двенадцатиперстной кишке, или в виде капсул, содержащих покрытые такой оболочкой гранулы. При приеме пищи pH содержимого кишечника снижается, и всасывание препарата замедляется. После приема внутрь в дозе 250 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина достигается через 4 ч и составляет всего лишь 0,3—0,5 мкг/мл, а после приема внутрь в дозе 500 мг — 0,3—1,9 мкг/мл. Эфиры эритромицина — стеарат, эстолат и этилсукцинат — более устойчивы в кислой среде и лучше всасываются, в особенности эритромицина эстолат (прием пищи почти не влияет на его биодоступность). После приема внутрь эритромицина эстолата максимальная сывороточная концентрация достигается через 2 ч; при дозе 250 мг она составляет примерно 1,5 мкг/мл, а при дозе 500 мг —4 мкг/мл. При этом на долю неактивного эфира приходится 65—80%, то есть фактическая концентрация активного препарата примерно такая же, как и при приеме внутрь эритромицина в виде основания. Другой эфир, эритромицина этилсукцинат, тоже хорошо всасывается. После приема внутрь в дозе 500 мг максимальная сывороточная концентрация эритромицина этилсукцината достигается через 1—2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (концентрация активного препарата — 0,5 мкг/мл).

Для в/в введения эритромицин выпускают в виде лак-тобионата и глюкогептоната. Сывороточная концентрация препарата при в/в введении выше, чем при приеме внутрь. Спустя 1 ч после введения в дозе 500—1000 мг она составляет около 10 мкг/мл.

Кларитромицин быстро всасывается после приема внутрь, но в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому его биодоступность составляет лишь 50—55%. Максимальная концентрация достигается примерно через 2 ч. Обычные (не длительного действия) препараты кларитромицина можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи. Препарат длительного действия принимают во время еды (1 г 1 раз в сутки), чтобы увеличить биодоступность. При приеме в дозе 500 мг каждые 12 ч максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составляет 2—3 мкг/мл и достигается через 2 ч после приема (Fraschini et al., 1993). При приеме таблеток длительного действия (1 г 1 раз в сутки) эта концентрация достигается через 2—4 ч.

Азитромицин быстро всасывается после приема внутрь и проникает во все ткани и биологические жидкости, за исключением СМЖ. При одновременном приеме анта-цидных средств, содержащих гидроксид алюминия и магния, максимальная сывороточная концентрация препарата уменьшается, но биодоступность не снижается. Азитромицин не следует принимать во время еды. После приема насыщающей дозы (500 мг) максимальная сывороточная концентрация препарата составляет око-ло0,4мкг/мл. Если в дальнейшем препарат принимать в поддерживающей дозе 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 сут, максимальная сывороточная концентрация в стационарном состоянии составит 0,24 мкг/мл. Азитромицин выпускают и для в/в введения. К концу часовой инфузии в дозе 500 мг сывороточная концентрация препарата равна 3—4 мкг/мл.

Эритромицин легко проникает в межклеточную жидкость и проявляет антибактериальную активность во всех тканях и биологических жидкостях, за исключением головного мозга и СМЖ. В секрете предстательной железы концентрация эритромицина достигает примерно 40% сывороточной. Концентрация препарата в отделяемом из среднего уха (50% сывороточной) может оказаться недостаточной для лечения среднего отита, вызванного Haemophilus influenzae. Эритромицин на 70—80% связывается с белками плазмы, а эритромицина эстолат — на 96%. Эритромицин проникает через плаценту; его сывороточная концентрация у плода составляет примерно 5—20% сывороточной концентрации у матери. В значительном количестве (50% сывороточной концентрации) препарат обнаруживается в молоке.

Кларитромицин быстро метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина. Оба вещества распределяются по всему организму, достигая высоких концентраций внутри клеток. Концентрации кларитромицина и его активного метаболита в тканях обычно выше, чем в сыворотке, а концентрации в отделяемом из среднего уха превышают сывороточные на 50%. Степень связывания кларитромицина с белками плазмы составляет 40—70% и зависит от сывороточной концентрации препарата.

Фармакокинетические свойства азитромицина уникальны. Он распределяется по всему организму, в высоких концентрациях присутствует в клетках (в том числе в фагоцитах). В результате концентрация препарата в тканях и биологических жидкостях оказывается намного выше, чем в сыворотке. In vivo азитромицин накапливается в фибробластах, из которых, вероятно, легко поступает в фагоциты (McDonald and Pruul, 1991). Степень связывания азитромицина с белками плазмы невелика и, по-видимому, уменьшается с ростом сывороточной концентрации (при низких концентрациях этот показатель составляет 51%).

В активной форме с мочой выводится лишь 2—5% принятого внутрь эритромицина; при в/в введении этот показатель увеличивается до 12—15%. Препарат накапливается в печени и в активной форме выводится с желчью, где его содержание при очень высокой сывороточной концентрации может достигать 250 мкг/мл. Т1/2 составляет примерно 1,6 ч. По некоторым данным, при анурии выведение эритромицина замедляется, но у больных с почечной недостаточностью дозу препарата обычно не снижают. При перитонеальном диализе и гемодиализе препарат выводится незначительно.

В элиминации кларитромицина участвуют почки и печень. В печени он метаболизируется с образованием нескольких метаболитов. Самый важный из них, 14-гидро-ксикларитромицин, обладает антимикробной активностью. При использовании высоких доз кларитромицина его фармакокинетика становится нелинейной, по-видимому, за счет насыщения реакций метаболизма (Chu et al., 1992). Основные пути метаболизма — стереоспеци-фическое гидроксилирование в положении 14 и окислительное N-деметилирование. In vivo при стереоспецифи-ческом гидроксилировании образуются R- и S-изомеры, причем R-изомер обладает более высокой биологической активностью и образуется в большем количестве. Т|/2 кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляют соответственно 3—7 и 5—9 ч. При увеличении дозы Т1/2 растет. В неизмененном виде с мочой выводится от 20 до 40% кларитромицина, в зависимости от дозы и лекарственной формы (таблетки или суспензия для приема внутрь). Еще 10—15% приходится на долю 14-гидроксикларитромицина. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетика кларитромицина меняется. Тем не менее дозу снижают только при тяжелой ХПН (СКФ меньше 30 мл/мин).

Фармакокинетика азитромицина до конца не изучена. Основной путь элиминации — экскреция с желчью; часть препарата превращается в печени в неактивные метаболиты. В неизмененном виде с мочой выводится лишь 12% азитромицина. Длительный Т1/2 (40—68 ч) обусловлен накоплением и связыванием азитромицина в тканях.

В зависимости от возбудителя и тяжести инфекции доза эритромицина для приема внутрь у взрослых обычно составляет 1—2 г/сут в несколько приемов (как правило, препарат принимают каждые 6 ч). Даже в дозе 8 г/сут внутрь в течение 3 мес эритромицин переносится хорошо. По возможности эритромицин и эритромицина стеарат не следует принимать непосредственно перед едой и сразу после нее (это не касается эритромицина эстолата и эритромицина этилсукцината). У детей суточная доза для приема внутрь составляет 30—50 мг/кг в 4 приема; при тяжелых инфекциях ее можно удвоить. В/м введение не рекомендуется, так как инъекции болезненны. Препараты для в/в введения (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лакгобионат) используют при тяжелых инфекциях, таких, как болезнь легионеров. Обычная доза — 0,5—1 г в/в каждые 6 ч. При лечении эритромицина глюкогептонатом в дозе 1 г в/в каждые 6 ч в течение 4 нед выраженных побочных эффектов не наблюдалось, за исключением тромбофлебита в месте венепункции.

Кларитромицин выпускают в виде таблеток, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Препарат обычно назначают 2 раза в сутки. При легких и среднетяжелых инфекциях у детей старше 12 лет и взрослых разовая доза составляет 250 мг. Если инфекция тяжелая (например, пневмония) или вызвана микроорганизмом, в отношении которого кларитромицин не очень активен (например, Haemophilus influenzae), разовую дозу увеличивают до 500 мг. В клинических испытаниях детям младше 12 лет назначали 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Таблетки длительного действия, содержащие 500 мг кларитромицина, принимают по 2 штуки 1 раз в сутки.

Азитромицин выпускают в виде таблеток, суспензии для приема внутрь и порошка для приготовления инъекционного раствора. Внутрь препарат дают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. При лечении внебольничной пневмонии, фарингита, инфекций кожи и подкожной клетчатки в амбулаторных условиях в первые сутки дают насыщающую дозу, 500 мг, а со 2-х по 5-е сутки — поддерживающую, 250 мг/сут. Для лечения и профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellula-ге, у больных СПИДом применяют более высокие дозы. При этом влечебных целях азитромицин назначают в дозе 500 мг/сут в комбинации с одним или несколькими другими препаратами. Для первичной профилактики этой инфекции азитромицин принимают в дозе 1200 мг I раз в неделю. При неосложненном негонококковом уретрите (предположительно вызванном Chlamydia trachomatis) назначают 1 г азитромицина однократно. В дозе 2 г однократно препарат эффективен при гонорее, нос этой целью его широко не применяют (Centers for Disease Control and Prevention, 1998).

Детям азитромицин назначают в виде суспензии для приема внутрь. При остром среднем отите и пневмонии в первые сутки дают 10 мг/кг (не более 500 мг), а в последующие 4 сут — по 5 мг/кг/сут (не более 250 мг/сут). При ангине и фарингите азитромицин принимают в дозе 12 мг/кг/сут (не более 500 мг/сут) в течение 5 сут.

Микоплазменные инфекции. Эритромицин (500 мг внутрь 4 раза в сутки) снижает продолжительность лихорадки, а при мико-плазменной пневмонии способствует более быстрой нормализации рентгенологической картины (Rasch and Mogabgab, 1965). В случае непереносимости приема внутрь эритромицин вводят в/в. При микоплазменных инфекциях эффективны также другие макролиды и тетрациклины.

Болезнь легионеров. Эритромицин, который ранее был препаратом выбора при пневмонии, вызванной Legionella pneumophila Legionella micdadei и другими представителями Legionella spp,’ сейчас вытеснен азитромицином и фторхинолонами. Азитромицин высокоактивен в отношении легионелл in vitro, накапливается в тканях в больших концентрациях, чем эритромицин удобен в применении (назначается 1 раз в сутки) и лучше переносится (Stout etal., 1998; Gareyand Amsden 1999; Yu, 2000).Доза составляет 500 мг внутрь или в/в в течение 10—14 сут.

Хламидийные инфекции. Все макролиды эффективны при хла-мидийных инфекциях. Азитромицин рекомендуют использовать вместо доксициклина при неосложненном уретрите, эндоцервиците, проктите и эпидидимите (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Основное преимущество азитромицина-однократный прием, обеспечивающий уверенность в соблюдении предписаний врача. При хламидийных инфекциях мочевых путей и половых органов у беременных препаратом выбора служит эритромицин (500 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут). Вместо него можно использовать азитромицин, 1 г внутрь однократно (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Грудным детям с хламилийной пневмонией и хламидийным конъюнктивитом назначают эритромицин (50 мг/кг/сут в 4 приемав течение 10—14 сут), поскольку тетрациклины им противопоказаны. При пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, эффективны макролиды, фторхинолоны и тетрациклины. Препараты назначают в дозах, обычно используемых для лечения внебольничной пневмонии. Сравнительные испытания не проводились. Окончательно не решен и вопрос о продолжительности лечения. Как правило, рекомендуется двухнедельный курс (Bartlett et al., 1993). Однако на практике возбудителя определяют редко и сроки терапии устанавливают эмпирически, ориентируясь на клиническую эффективность.

Дифтерия. Эритромицин позволяет искоренить Corynebacteri-um diphtheriae как у больных, так и у носителей. У взрослых при лечении эритромицина эстолатом (250 мг 4 раза в сутки в течение 7 сут) носительство удается устранить в 90% случаев. Другие макролиды тоже могут оказаться эффективными, но опыт их использования невелик, и их применение с этой целью не одобрено ФЛА. Антибиотики (в том числе и эритромицин) не влияют на течение дифтерии и не снижают риск осложнений; больным вводят противодифтерийную сыворотку.

Коклюш. Эритромицин — препарат выбора для лечения коклюша и для профилактики этого заболевания у членов семьи и других лиц, тесно контактировавших с больным. Семидневный прием эритромицина эстолата (40 мг/кг/сут, но не более 1 г/сут) не уступает по эффективности рекомендуемому обычно двухнедельному курсу лечения (Halperin et al., 1997). Кларитромицин и азитромицин, по-видимому, столь же эффективны, как и эритромицин, но опыт их применения невелик (Aoyamaetal., 19%; Васе et al., 1999). Гели лечение начато в катаральном периоде, эритромицин сокращает продолжительность заболевания. Лечение, начатое с наступлением периода спазматического кашля, почти не влияет на течение болезни, но позволяет искоренить возбудителя из носоглотки. Если на фоне антибактериальной терапии состояние больного не улучшается, показан посев материала из носоглотки, поскольку имеется сообщение об устойчивости Bordetella pertussis к эритромицину (Centers for Disease Control, 1994).

Стрептококковые инфекции. Макролиды эффективны при ангине, фарингите, скарлатине, роже и флегмоне, вызванных Streptococcus pyogenes, а также при пневмококковой пневмонии. Эти препараты назначают при тяжелой аллергии к пенициллинам. К сожалению, все чаще встречаются штаммы, устойчивые к макролидам. Как уже отмечалось, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae нередко устойчивы и к макролидам.

Стафилококковые инфекции. Эритромицин — препарат резерва ши лечения легких инфекций, вызванных как пенициллиночувствительными, так и пенициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus. Однако многие штаммы Staphylococcus aureus, в том числе внебольничные, устойчивы к макролидам, поэтому последние назначают только в том случае, если чувствительность возбудителя подтверждена iv vitro.

Инфекции, вызванные Campylobacter spp. При гастроэнтерите, вызванном Campylobacter jejuni, эритромицин (250—500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 сут) ускоряет исчезновение возбудителя из кала и уменьшает продолжительность заболевания (Salazar-Lindo et al., 1986). У взрослых на смену эритромицину пришли фторхинолоны, высокоактивные в отношении Campylobacter spp. и других возбудителей кишечных инфекций. Но детям по-прежнему назначают эритромицин.

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori. При язвенной болезни на фоне инфекции, вызванной Helicobacter pylori, применяют кларитромицин (500 мг) в комбинации с омепразолом (20 мг) и амоксициллином (1 г). Препараты принимают 2 раза в сутки в течение 10—14 сут (Peterson et al., 2000). Были предложены множество других схем лечения, в том числе 7-дневных (Misiewicz et al., 1997; Hunt et al., 1999). Наиболее эффективные из них, как правило, включают 3 препарата, одним из которых является кларитромицин.

Столбняк. Эритромицин (500 мг внутрь каждые 6 ч в течение 10 сут) применяют для искоренения Clostridium tetani у больных с аллергией к пенициллинам. Однако антибактериальная терапия при столбняке играет лишь вспомогательную роль; основу лечения составляют хирургическая обработка раны, поддержание жизненно важных функций, введение противостолбнячной сыворотки и устранение судорог.

Сифилис. Прежде эритромицин применяли при раннем сифилисе у больных с аллергией к пенициллинам. Теперь вместо эритромицина назначают тетрациклины (Centers for Disease Control and Prevention, 1998). Беременным с аллергией к пенициллинам рекомендуется провести десенсибилизацию. Микобактериальные инфекции. Кларитромицин и азитромицин — препараты выбора для профилактики и лечения диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-in-tracellulare, у больных СП ИДом, а также для лечения вызванного этим возбудителем поражения легких у больных без ВИЧ-ин-фекции (American Thoracic Society, 1997; Kovacs and Masur, 2000). Больным СПИДом с числом лимфоцитов CD4 меньше 50 мкл’1 для первичной профилактики диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, назначают азитромицин в дозе 1200 мг 1 раз в неделю или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Для лечения и вторичной профилактики этой инфекции у больных СПИДом монотерапия непригодна. В этих случаях методом выбора служит комбинированное лечение кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и этамбутолом (15 мг/кг 1 раз в сутки); иногда в дополнение к этим двум препаратам назначают рифабутин. Вместо кларитромицина можно использовать азитромицин (500 мг 1 раз в сутки), но по эффективности последний немного уступает кларитромицину (Ward et al., 1998). В сочетании с миноциклином кларитромицин применяют при лепроматозной проказе (Ji et al., 1993).

Прочие инфекции. Кларитромицином и азитромицином лечат возникшие на фоне СПИДатоксоплазменный энцефалит (Saba et al., 1993) и хронический понос, вызванный Cryptosporidium spp. (Rehg, 1991). Однако в клинических испытаниях эффективность макролидов при этих заболеваниях не доказана. Профилактика ревматизма и инфекционного эндокардита. Эритромицин применяют для вторичной профилактики ревматизма у больных с аллергией к пенициллинам. Раньше таким больным назначали эритромицин и для профилактики инфекционного эндокардита при стоматологических вмешательствах и вмешательствах на дыхательных путях. Сегодня вместо эритромицина с этой целью используют клиндамицин. Клиндамицин можно заменить азитромицином (500 мг однократно) или кларитромицином (Dajani et al., 1997).

Эритромицин редко вызывает тяжелые побочные эффекты. Аллергические реакции включают лихорадку, эозинофилию и сыпь, которые могут наблюдаться по отдельности или в сочетании друг с другом. После отмены препарата симптомы быстро исчезают. Самый тяжелый побочный эффект — холестатиче-ский гепатит. Его вызывает в основном эритромицина эстолат, очень редко — эритромицина этилсукцинат или эритромицина стеарат (Ginsburg and Eichenwald, 1976). Заболевание начинается примерно через 10—20 сут после начала лечения с тошноты, рвоты и схваткообразной боли в животе. Боль при этом нередко такая же, как при | остром холецистите, что может послужить поводом для ненужного хирургического вмешательства. Вскоре появляется желтуха, иногда сопровождаемая лихорадкой, лейкоцитозом, эозинофилией и повышением активности аминотрансфераз. При биопсии печени обнаруживают холестаз, перипортальную инфильтрацию нейтрофи-лами, лимфоцитами и эозинофилами, а иногда и некроз гепатоцитов. Проявления гепатита редко сохраняются дольше нескольких дней после отмены препарата. Возможно, холестатический гепатит возникает в результате аллергической реакции на эритромицина эстолат (Tolman et al., 1974). Возможно небольшое повышение активности печеночных ферментов в сыворотке (McCormack et al., 1977).

При приеме внутрь, особенно в больших дозах, эритромицин часто вызывает боль в эпигастрии, иногда довольно сильную. При в/в введении тоже возможны желудочно-кишечные нарушения — схваткообразная боль в животе, тошнота, рвота, понос. Показано, что эритромицин усиливает моторику ЖКТ, связываясь с рецепторами мотилина (Smith et al., 2000). Желудочно-кишечные нарушения дозозависимы и чаще встречаются у детей и молодых людей (Seifert etal., 1989). Более длительная ин-фузия (в течение 1 ч) и предварительное назначение гликопирро-ния бромида смягчают эти симптомы (Bowler et al., 1992). В/в введение препарата в дозе 1 г, даже при разведении в большом объеме жидкости, часто сопровождается тромбофлебитом. При медленном введении риск этого осложнения снижается.

Имеются сообщения о том, что эритромицин вызывает нарушения сердечного ритма, в том числе удлинение интервала QT и, на его фоне, желудочковую тахикардию. В большинстве случаев эти нарушения возникали у больных с заболеваниями сердца либо наблюдались при назначении эритромицина одновременно с такими препаратами, как цизаприд и терфенадин (Вгап-driss et al., 1994).

Применение эритромицина в больших дозах (эритромицина глюкогептонат или эритромицина лактобионат, 4 г/сут в/в, либо большие дозы эритромицина эстолата внутрь) может сопровождаться преходящим нарушением слуха (Karmody and Weinstein, 1977).

Эритромицин и кларитромицин взаимодействуют с другими лекарственными средствами (Periti et al., 1992). Эритромицин усиливает действие астемизола, карбамазепина, глюкокортикоидов, циклоспорина, дигоксина, алкалоидов спорыньи, терфенадина, теофиллина, триазолама, вальпроевой кислоты и варфарина, вероятно, путем ингибирования микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме этих лекарственных средств (Ludden, 1985; Martell et al., 1986; Honig et al., 1992). Кларитромицин, близкий по строению к эритромицину, взаимодействует с теми же препаратами. Азитромицин, по-видимому, не вступает в лекарственные взаимодействия, так как, в отличие от эритромицина и кларитромицина, имеет в своем составе 15-членное лактонное кольцо. Тем не менее назначать азитромицин одновременно с перечисленными выше препаратами следует с осторожностью.

источник